胰岛素抵抗对干扰素治疗慢性丙型肝炎疗效影响

王国强，李新华，贯国京，王 昕，曹春蕊

（1.河北省玉田县医院感染疾病科，河北唐山 064100；2.河北省石家庄市第五医院肝病七科，河北石家庄 050051）

胰岛素抵抗对干扰素治疗慢性丙型肝炎疗效影响

王国强1，李新华1，贯国京1，王 昕1，曹春蕊2

（1.河北省玉田县医院感染疾病科，河北唐山 064100；2.河北省石家庄市第五医院肝病七科，河北石家庄 050051）

目的探讨胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）对于干扰素治疗慢性丙型肝炎临床疗效的影响。方法66例患者分为观察组34例，对照组32例，观察组为有IR的慢性丙型肝炎患者，对照组为无IR的慢性丙型肝炎患者，所有患者均采用聚乙二醇干扰素α-2a（peginterferon alfa-2a，PEG-IFNα-2a）联合利巴韦林治疗。比较2组患者的临床疗效，分析IR与疗效之间的关系。结果观察组和对照组的完全应答率差异无统计学意义（P＞0.05），但2组之间的持续应答率和有效率差异有统计学意义（P＜0.05），观察组中治疗有效组的胰岛素水平和胰岛素抵抗指数明显低于无效组（P＜0.05），IR与疗效具有相关性（r=2.054，P＜0.05）。结论干扰素抗病毒治疗有IR的慢性丙型肝炎患者相对于无IR的患者疗效较差，且IR是影响干扰素疗效的重要因素之一，提示改善IR可以提高抗病毒应答，可取得更好的临床疗效

肝炎，丙型，慢性；胰岛素抵抗；干扰素类

慢性丙型肝炎主要由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）所致，多数患者存在胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。IR是指使用正常剂量的胰岛素不能达到相应生物学效应的一种状态，即机体内的靶器官对胰岛素反应不敏感，使胰岛素促进糖代谢的效率下降。近年来，医学界普遍认为IR是代谢综合性疾病发病机制的中心环节，与糖尿病、脂肪肝、高血压等疾病的发生密切相关。本文通过聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗观察组（有IR慢性丙型肝炎患者）和对照组（无IR慢性丙型肝炎患者）疗效的对比分析，探讨IR对干扰素治疗慢性丙型肝炎疗效的影响作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料：我院及石家庄市第五医院2009年3月—2010年12月收治的慢性丙型肝炎患者66例，其中男性34例，女性32例，年龄21～50岁，平均（33.2±5.31）岁，符合中华医学会肝病分会制定的《丙型肝炎防治指南》中慢性丙型肝炎的诊断标准［1］。排除合并其他肝炎病毒感染者，无药物性或酒精性肝脏损害、遗传性肝病、严重心脑血管疾病、糖尿病及其急慢性并发症、自身免疫疾病、恶性肿瘤，并且所有患者均未接受抗病毒治疗。治疗前检测所有患者体内的空腹胰岛素和空腹血糖，计算IR指数（胰岛素抵抗指数×空腹血糖/22.5），确定观察组（有IR慢性丙型肝炎患者）和对照组（无IR慢性丙型肝炎患者）。其中观察组34例，男性18例，女性16例，年龄27～50岁，平均（38.5±3.8）岁；对照组32例，男性16例，女性16例，年龄21～46岁，平均（33.5±4.2）岁。

1.2 方法：给予所有患者聚乙醇干扰素α-2a（上海罗氏药业）135μg（体质量＜50kg）或180μg（体质量＞50kg）皮下注射，1次/周，联合口服利巴韦林胶囊（浙江一新制药）800～1 200mg/d，疗程48周，治疗后随访24周。2组患者治疗前后均检测HCVRNA、血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT），进行2组患者的疗效比较，观察组患者另检测胰岛素水平和HOMA-IR，比较HOMA-IR与治疗效果的相关性。

1.3 疗效评价标准：①治疗结束时应答（end of treatment virus response，ETVR），治疗结束（48周）时患者体内血清ALT水平正常，HCV-RNA表达阴性；②持续应答（sustained virus response，SVR），治疗结束随访（24周）后，患者体内血清ALT水平正常，HCV-RNA表达阴性；③无应答（non-response，NR），治疗及随访期间，患者体内血清ALT水平未恢复正常，HCV-RNA表达阳性或弱阴性。治疗结束时应答和持续应答视为有效，无应答视为无效。

1.3 统计学方法：应用SPSS17.0软件进行数据分析，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验。参数相关性比较采用多元逻辑回归分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患者的疗效比较：观察组和对照组治疗结束时ETVR率分别为61.11%和66.67%，差异无统计学意义（P＞0.05）；2组的SVR率分别为36.11%和58.33%，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组的NR率分别为23.53%和8.33%，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组有效率分别为77.78%和91.67%，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组的SVR答率和有效率明显低于对照组，提示可能与IR的影响密切相关。

2.2 疗效与胰岛素水平及HOMA-IR相关性比较：观察组中治疗有效组的胰岛素水平和HOMAIR明显低于无效组（P＜0.05）。疗效与胰岛素水平和HOMA-IR均具有相关性（r=2.054、1.782，P＜0.05）。见表1。

表1 观察组患者胰岛素水平及胰岛素抵抗比较Table 1 Insulin levels and HOMA-IR of the observation group

3 讨 论

HCV感染导致慢性丙型肝炎，10年内患者中的20%～30%可转变为肝硬化甚至肝癌，除了这些肝脏疾病以外，一些肝外代谢性疾病也与此相关，HCV感染可抑制胰岛素的信号转导，从而引起2型糖尿病的发生［2］。由于HCV直接作用于人体、免疫机能激活以及代谢相关危险因素的存在，三者的协同作用使部分慢性丙型肝炎患者存在IR，IR可能作为中心环节影响与HCV感染有关的代谢综合性疾病的发病机制。聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林作为治疗慢性丙型肝炎的标准方案，具有较高的持久应答率。目前大多数学者认为IR不利于干扰素抗病毒治疗［3-4］，本研究旨在探讨IR对干扰素治疗慢性丙型肝炎疗效的影响作用，结果显示药物治疗有IR的慢性丙型肝炎患者相对于无IR的患者疗效较差，且IR与疗效有相关性，提示IR确实为干扰素抗病毒治疗的不利因素。

IR可影响干扰素治疗HCV感染的疗效，而HCV感染也会导致IR的发生，IR与HCV的关系具有以下特点［5］：①HCV患者肝纤维化越重，IR越明显；②HCV患者的肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平与肝脏损害的严重程度密切相关，TNF-α也会影响IR的产生和2型糖尿病的发生，增加胰岛素的敏感性可通过中和TNF-α来实现；③HCV感染患者体内的肝细胞存在明显的脂肪变性，肝内的铁含量也会明显增加，而肝脂肪变性和肝内铁含量的增加均可导致IR的发生；④HCV核心蛋白能减少胰岛素R1的表达，从而使胰岛素信号转导受到抑制，进而导致2型糖尿病的发生。因此，治疗HCV感染合并IR患者，应通过改变患者的生活方式以及给予胰岛素增敏药物来降低患者的IR，以期得到更好的疗效。

抗病毒治疗是目前控制HCV慢性感染的有效方法，治疗此疾病的主要方案就是干扰素联合利巴韦林，干扰素对体内糖代谢的影响较为复杂，干扰素治疗丙型肝炎有可能引发糖尿病或加重原有糖尿病，出现糖代谢异常，但停药后恢复正常。但也有报道［6］称抗病毒治疗可提高ETVR的胰岛素敏感性，可降低糖尿病和糖耐量异常。还有报道称HCV患者经此方案治疗后IR显著改善，但可能与抗病毒疗效无关［7］。国内学者研究［8-9］显示抗病毒治疗对于慢性丙型肝炎合并糖尿病与慢性丙型肝炎二者的疗效差异无统计学意义，说明干扰素的抗病毒治疗对于糖尿病患者的影响是安全有效的。因此，应用干扰素治疗慢性丙型肝炎合并有糖尿病的患者应注意观察患者的血糖变化。

通过本文研究发现IR会降低干扰素抗病毒治疗慢性丙型肝炎的疗效，药物治疗的有效性与IR有关，证明了IR是影响干扰素治疗慢性丙型肝炎疗效的重要因素之一，因此建议抗病毒治疗之前应采用积极方法改善IR以提高抗病毒应答，以取得最佳的临床疗效。

［1］ 中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南［J］.中华传染病杂志，2004，22（2）：131-136.

［2］ 范小玲，张维燕.肝炎病毒感染与胰岛素抵抗［J］.世界华人消化杂志，2007，15（19）：2077-2081.

［3］ 郭堑，农村立.不同剂量α干扰素治疗慢性丙型肝炎疗效及安全性观察［J］.实用肝脏病杂志，2010，13（3）：190-192.

［4］ 于建武，王贵强，赵勇华，等.脂肪肝及其相关因素对联合抗病毒治疗慢性丙型肝炎效果的影响［J］.中华传染病杂志，2007，25（7）：426-430.

［5］ 李静，陈红，张立婷，等.丙型肝炎病毒所致胰岛素抵抗相关分子的研究进展［J］.临床肝胆病杂志，2011，27（5）：545-548.

［6］ KONRAO T，ZEAZEM S，VICINI P，et al.Evaluation of factors controcling glucose tolerence in pateintswith HCV infection before and after 4 months therapy with interferon-α［J］.Eur JClin Invest，2000，30（2）：111-121.

［7］ LOLACONO O，VENEZIA G，PETTA S，et al.The impact of insulin resistance，serum adipocytokines and visceral obesity on statosis and fibrosis in patients with chronic hepatitos C［J］. Aliment Parmacol Ther，2007，25（10）：1181-1191.

［8］ 熊亚星，邓永东.聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎合并糖尿病的临床观察［J］.国际检验医学杂志，2010，31（7）：692-693.

［9］ 许佳平，严利君，黄萃，等.α-干扰素治疗慢性丙型肝炎合并糖尿病26例临床观察［J］.实用肝脏病杂志，2009，12（1）：47-48.

（本文编辑：赵丽洁）

INSULIN RESISTANCE ON THE EFFECT OF INTERFERON FOR TREATING CHRONIC HEPATITISC

WANG Guoqiang1，LIXinhua1，GUAN Guojing1，WANG Xin1，CAO Chunrui2
（1.Department of Infection Disease，Yutian Hospital of Hebei Province，Yutian 064100，China；2.The Seventh Department of Liver Diseases，the Fifth Hospital of Shijiazhuang City，Hebei Province，Shijiazhuang 050051，China）

ObjectiveTo investigate the impact of insulin resistance（IR）on the clinical efficacy of interferon for treating patients with chronic hepatitis C.MethodsSixty-six patients with chronic hepatitis C were divided into two groups，the observation group had 34 patients with IR，another 32 patients without IR were as control group.All patients received combination therapy with peginterferonα-2a（PEG-IFNα-2a）and ribavirin，and the clinical efficacy was compared between the two groups，and then the correlation between IR and the efficacy was analyzed.ResultsThere were no significant difference in complete response rate between the two groups（P＞0.05）；However，there were significant differences in sustained response rate and effective rate between the two groups（P＜0.05）；Insulin levels and homeostatic model assessment of insulin resistance（HOMA-IR）of effective group in the observation group were significantly lower than that of the ineffective group（P＜0.05），and IR was correlated with clinical efficacy（r=2.054，P＜0.05）.ConclusionThe patientswith chronic hepatitis C and IR have less curative effect than the patientswithout IR in the interferon anti-viral therapy，and IR is an important factor that effects the efficacy of interferon，which suggests that it can enhance the antiviral response and achieve better clinical efficacy by IR improvement.

hepatitis C，chronic；insulin resistance；interferons

R512.63

A

1007-3205（2012）07-0756-03

2012-01-17；

2012-03-01

王国强（1972-），男，河北玉田人，河北省玉田县医院主治医师，医学学士，从事感染性疾病诊治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.07.005