阿司匹林2种给药方式治疗急性冠状动脉综合征的疗效比较

刘 刚，邓来林，滑亚君

（浙江省余姚市人民医院心内科，浙江余姚 315400）

·论 著·

阿司匹林2种给药方式治疗急性冠状动脉综合征的疗效比较

刘 刚，邓来林，滑亚君

（浙江省余姚市人民医院心内科，浙江余姚 315400）

目的比较阿司匹林口服与经肛给药治疗急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）急性期的临床效果，观察肛塞阿司匹林的不良后果及6个月临床事件，以便为ACS患者寻求一种口服用药的替代途径。方法符合不稳定型心绞痛和急性心肌梗死诊断标准患者120例，入院前均未口服阿司匹林及氯吡格雷。采用随机前瞻性对照研究，按随机区组设计方法将符合入选标准的患者随机分为2组，排除自动转院及失访者，最后肛塞（100mg/d）组52例，口服（100mg/d）组68例。对照组30例为无器质性心脏病及血液病，从未服用过阿司匹林及氯吡格雷的患者，分别采集ACS患者及对照组血标本，作相应处理，并测量相关数据。结果肛塞组二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）诱导血小板聚集率降低幅度为（11.9±10.3）%，与口服组的（5.9±14.5）%比较差异无统计学意义（P＞0.05）；肛塞组花生四烯酸（rachidonic acid，AA）诱导血小板聚集率降低幅度为（11.8±10.4）%，与口服组的（6.1±14.6）%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。肛塞组血小板CD62p水平降低幅度（10.8± 18.5）%，与口服组的（9.1±11.9）%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。随访6个月，肛塞组出现临床事件4例（7.69%），口服组出现临床事件5例（7.35%），2组间差异无统计学意义（P＞0.05）。结论阿司匹林肛塞（100mg/d）与口服（100mg/d）途径在ACS急性期1周应用对ADP、AA诱导的血小板聚集率及血小板CD62p水平降低幅度的影响差异无统计学意义。肛塞用药可减少上消化道黏膜的直接刺激，可能替代不能口服阿司匹林的ACS患者的抗血小板治疗。

冠状动脉硬化；阿司匹林；投药，直肠

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）病理基础是冠状动脉粥样硬化斑块的不稳定以致破裂、血小板聚集和血栓形成。阿司匹林具有有效的抗血小板功能从而抑制血栓形成、减少ACS患者的心脏事件，改善临床预后。中国专家共识（2005）认为ACS患者，不论ST段是否抬高，均建议联合使用阿司匹林和氯吡格雷口服［1］。国外多项指南也推荐阿司匹林（75～150mg）作为冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、脑卒中患者的长期二级预防用药，建议长期使用阿司匹林的剂量为100mg/d［2］。但有些患者因消化道疾病等原因不能口服阿司匹林，本文通过对ACS急性期患者肛塞途径给药，观察疗效及安全性，并与口服途径进行比较，同时观察6个月的临床事件。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2008年9月—2010年4月在浙江省余姚市人民医院心内科住院并同意参加本临床试验、经冠状动脉造影术确诊为冠心病且符合WHO的ACS诊断标准的不稳定型心绞痛或急性心肌梗死患者120例。入院前均未曾使用抗血小板聚集药物。排除标准为伴有严重感染、血液系统疾病、肿瘤、外周血管疾病、严重心力衰竭、肝肾功能不全者，对阿司匹林过敏者，哮喘及出血性疾病或有出血倾向者，目前有明确活动性消化性溃疡者，血小板计数＞450×109/L或＜100×109/L者，近4周内使用非甾体抗炎药。

1.2 分组及用药：所有ACS患者入院后均即刻口服阿司匹林300mg及氯吡格雷300mg负荷量，随后按随机区组设计分组治疗。其中口服组68例，男性39例，女性29例，年龄46～87岁，平均（75.4± 10.2）岁；肛塞组52例，男性30岁，女性22例，年龄45～88岁，平均（75.5±10.4）岁。2组患者性别、年龄、高血压、糖尿病、高脂血症及吸烟史等差异无统计学意义（P＞0.05）。2组患者射血分数、白细胞数、血小板数、血红蛋白数比较差异无统计学意义（P＞0.05）。2组患者基础用药、冠状动脉造影病变支数、行支架术及冠状动脉搭桥术差异均无统计学意义（P＞0.05）。对照组30例，男性16例，女性14例，年龄47～87岁，平均（76.0±10.2）岁，与ACS患者比较，性别、年龄差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2组患者基础用药包括β-受体阻断剂、血管紧张素转换酶-Ⅰ抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素-Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、他汀类及低分子肝素等差异无统计学意义（P＞0.05）。出院后，口服组口服肠溶阿司匹林100mg/d，肛塞组肠溶阿司匹林100mg/d，完整置入肛管内端近直肠处，手法同住院期间，如无禁忌证均坚持长期用药。所有入选ACS患者出院后均坚持同时口服氯吡格雷75mg/d至少1周，未行介入治疗的患者可酌情应用，对行介入治疗的患者，酌情服用9～12个月或以上。

1.3 二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）诱导的血小板聚集率测定［3］：试剂ADP、AA由美国Cayman和Sigma公司提供。采用含3.18%枸橼酸钠0.3mL的真空采血管取血 2mL（1∶9抗凝），轻柔混匀；以1 000r/min离心 10min，提取 富血 小板 血 浆（platelet-richplasma，PRP），剩余血液再以3 000r/min离心 30min，取出上层贫血小板血浆（platelet-poor plasma，PPP）；PPP血小板计数为（10～20）×109/L；用PPP调整PRP至（200～300）×109/L；将PRP及PPP各200μL分别加入到2支比浊管内，在血小板聚集仪中，分别将PRP及PPP的透光度调节为90和10；在PRP中加搅拌棒，比浊管置37℃温育3min；搅拌10～20s后，将1/10体积的ADP、AA诱导剂加入PRP中，记录聚集时间不少于3min。注意事项，抽血时排序为第2管，混匀时轻柔，整个测定在3h内完成。

1.4 血小板活化标志物CD62p的测定：用真空采血针穿刺静脉，枸橼酸钠抗凝管（美国BD公司）取第2管血2mL，轻轻混匀，立即将5μL全血加入放有10μL的IgG1鼠抗体（美国BD公司提供）的塑料上机管中，轻轻混匀立即闭光室温反应20min；每管反应充足后加入1mL含1%多聚甲醛的PBS固定液固定20min，置4℃冰箱保存，24 h内上机检测；流式细胞仪（美国BD公司）上机检测。注意事项，抽血时排序为第2管，混匀时轻柔，严格操作，24h内完成。

1.5 统计学方法：应用SPSS11.5统计学软件对实验结果进行分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 ADP、AA诱导的血小板聚集率：入院时肛塞组、口服组ADP、AA诱导的血小板聚集率均高于对照组（P＜0.05）。用药 1周后肛塞组及口服组ADP、AA诱导的血小板聚集率虽仍高于对照组，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；肛塞组与口服组ADP、AA诱导的血小板聚集率及下降变化率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 各组入院及1周后ADP和AA诱导血小板聚集率及变化率比较Table 1 The ADP and AA-induced aggregation rate and the rate of change of every grouP on admission and one week after admission（±s，%）

表1 各组入院及1周后ADP和AA诱导血小板聚集率及变化率比较Table 1 The ADP and AA-induced aggregation rate and the rate of change of every grouP on admission and one week after admission（±s，%）

*P＜0.05 vs control group by t test

Groups n Admission ADP AA A week Decline rate A week Decline rate 41.3±11.2 5.9±14.5 41.1±10.9 6.1±14.6 Control 30 36.7±10.6 36.7±10.6 - 36.7±10.6 -Transanal 52 52.9±15.4* 41.0±5.1 11.9±10.3 41.1±15.1 11.8±10.4 Oral 68 47.2±16.9*

2.2 血小板CD62p水平：入院时肛塞组、口服组血小板CD62p水平均高于对照组（P＜0.05）；用药1周后肛塞组、口服组与对照组及肛塞组与口服组血小板CD62p下降变化率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 各组入院及1周后血小板CD62p水平及变化率比较Table 2 The Platelet CD62P levels and the rate of change in every grouP on admission and one week after admission（±s，%）

表2 各组入院及1周后血小板CD62p水平及变化率比较Table 2 The Platelet CD62P levels and the rate of change in every grouP on admission and one week after admission（±s，%）

*P＜0.05 vs control group by t test

Groups n Admission time A week Decline rate Control 30 17.0±8.8 - -Transanal 52 28.1±18.9* 17.3±11.5 10.8±18.5 Oral 68 27.9±15.4*18.8±10.2 9.1±11.9

2.3 不良反应：在1周内均未出现不良反应，肛塞组阿司匹林对肛直肠无刺激（患者无主诉）。在随访6个月中，肛塞组无出血及其他不良反应；口服组出现上消化道大出血1例（1.47%），出现黑便2例（2.94%）。肛塞组与口服组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=2.350，P＞0.05）。出血患者均为年龄＞75岁的老年患者。

2.4 临床事件：肛塞组、口服组患者在出院后均按冠心病二级预防用药，6个月随访结果，肛塞组出现临床事件4例（7.69%），口服组出现临床事件5例（7.35%），2组间差异无统计学意义（χ2=0.048，P＞0.05）。

3 讨 论

动脉粥样硬化受累动脉的病变从内膜开始，纤维组织增生，继发病变有斑块内出血、斑块破裂、局部血栓形成。局部血栓形成是由于动脉管腔小、血流速度快、血小板易聚集，故容易形成血小板血栓。血小板的环氧化酶对阿司匹林特别敏感，小剂量即可抑制血栓素A2的合成，口服小剂量阿司匹林后，阿司匹林在体内分解产生水杨酸，后者与血小板中的环氧化酶结合，产生不可逆性的抑制血小板胞浆内花生四烯酸代谢，导致血栓素A2的合成减少，并抑制血小板的聚集功能，从而起到抗血栓的作用［3］。小剂量阿司匹林（75～300mg/d）具有抗血小板作用，中剂量（500mg/d）具解热镇痛效应，大剂量（＞4g/d）具抗炎抗风湿作用［4］，故本研究选用剂量为100mg。在本研究中，肛塞组与口服组所选剂量为100mg/d，2组ADP、AA诱导的血小板聚集率和变化率以及CD62p水平降低幅度差异均无统计学意义。

阿司匹林是一种以亲脂状态跨胃和上消化道黏膜的弱酸性药物，在服用肠溶片3～4h内即达到血药浓度峰值。由于口服阿司匹林是通过胃和上消化道黏膜吸收的，因此其中一些被丰富的黏膜酯酶水解为不具活性的形式即水杨酸。用质子泵抑制剂抑酸可增加黏膜酯酶水解阿司匹林为无活性产物的潜能，并因此减少乙酰基水杨酸的肠吸收，同时阿司匹林显著增加胃肠道出血，此二者为口服代谢途径不足之处，致阿司匹林的净效益明显缩小［5］。ACS患者中，往往有不能口服药物的昏迷或者禁食者，还有合并其他口服用药如质子泵抑制剂、非甾体抗炎药等，这些药物通过相互作用影响口服阿司匹林的吸收及药效，此外还有消化性疾病的患者，口服阿司匹林对上消化道黏膜有直接刺激作用。在急性期抗血小板治疗过程中，对昏迷患者可应用口服研磨阿司匹林入胃管，但对胃有损伤，而对于禁食患者、合并有活动性消化性溃疡或出血及同时口服质子泵抑制剂、非甾体抗炎药药物的患者一直也没有好的解决方法。虽然，赵燕等［6］报道静脉与口服阿司匹林效果一样，但目前市场上暂无静脉制剂，因此本研究结果恰好提供了一种替代途径。肛塞给药疗效与口服一样，且可以避免对消化道黏膜直接刺激，避免与口服质子泵抑制剂、非甾体抗炎药的相互作用，而且通过直肠黏膜迅速吸收进人血液，不受胃酸的影响，用药剂量准确，起效时间短，吸收也较充分。

万云高等［7］研究发现ACS患者体内血小板处于高度活化状态，CD62p水平测定可作为冠心病监测的有效指标。本研究中，通过测量CD62p降低幅度了解阿司匹林抗血小板聚集效果，2种给药途径治疗1周后ADP、AA诱导的血小板聚集率降低幅度差异均无统计学意义，CD62p水平下降变化率差异亦无统计学意义。提示肛塞途径给药与口服途径给药一样有效，对于那些不宜使用口服阿司匹林的ACS患者，在急性期或者住院期间可采用肛塞途径给药，这为阿司匹林的临床应用提供了新的途径。

阿司匹林的不良反应主要有出血并发症、胃肠刺激症状、腹泻及皮疹等［8］。本研究中，肛塞组用药1周内未见出血并发症及不良反应的发生。此外，2组6个月随访结果出现的临床事件（包括随访半年内的再发急性心肌梗死，再住院行冠状动脉血运重建术、住院期间及随访期间的心源性死亡、其他原因死亡、急性脑梗死等）差异无统计学意义。提示阿司匹林肛塞可能为可采用的有效给药途径。

［1］ 李小鹰，方全，王建安，等.阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识（2005）［J］.中华心血管病杂志，2006，34（3）：281-284.

［2］ BECKER RC，MEADE TW，BERGER PB，et al.The primary and second prevention of coronary artery disease：american college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines（8th Edition）［J］.Chest，2008，133（6 Suppl）：S776-814.

［3］ 洪凤芹.药物治疗急性心肌梗死116例临床分析［J］.中国基层医药，2010，17（1）：73-74.

［4］ 郭敏，王静，邹阳春，等.埃索美拉唑在预防长期服用小剂量阿司匹林引起胃粘膜损伤中的临床疗效［J］.中华心血管病杂志，2009，29（7）：481-482.

［5］ 胡大一.临床试验荟萃分析质疑阿司匹林在血管疾病一级预防的地位［J］.中华内科杂志，2009，48（10）：805.

［6］ 赵燕，沈潞华，杨明，等.阿司匹林静脉给药在急性冠脉综合征中的可行性研究［J］.中华心血管病杂志，2007，35（12）：1126-1129.

［7］ 万云高，华琦，万岁桂，等.急性冠状动脉综合征患者血小板活化标志物的变化及临床意义［J］.首都医科大学学报，2005，26（2）：81-83.

［8］ ALGRA A，GREYING JP.Aspirin in primary prevention：sex and baseline risk matter［J］.Lancet，2009，373（9678）：1821-1822.

（本文编辑：刘斯静）

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《河北医科大学学报》编辑部

COMPARISON OF TWO ASPIRIN USE WAYS IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME

LIU Gang，DENG Lailin，HUA Yajun
（ Department of Cardiovascular Internal Medicine，the People′s Hospital of Yuyao City，Zhejiang Province，Yuyao 315400，China）

ObjectiveTo compare the efficacy of transanal versus oral aspirin use in patients with acute coronary syndrome（ACS），to observe the reaction and clinical events in 6 months of transanal aspirin use in ACS patients，in order to find an alternative to medication.MethodsAs a randomized prospective controlled study，a total of 120 ACS patients with unstable angina and acute myocardial infarction，who had never taken aspirin and clopidogrel before admission，were randomly treated with oral aspirin（100mg/d，OA，n=68）and transanal spirin through the anus（100mg/d，TA，n=52），excluding the automatical transferred and the lost.Control group：30 cases of patients without structural heart disease and blood disease，had never taken aspirin and clopidogrel.Aspirin sensitivity was tested by optical platelet aggregation induced by adenosine diphosphate（ADP）and arachidonic acid（AA）.The serum CD62p contents were examined by flowcytometry.ResultsThe lower amplitude of ADP-induced platelet aggregation rate in the transanal group was（11.9±10.3）%，compared with the oral group（5.9±14.5）%，there was no statistically significant difference；The lower amplitude of AA-induced platelet aggregation rate in the transanal group was（11.8±10.4）%，compared with the oral group（6.1±14.6）%，the difference was not statistically significant.The decreasing of platelet CD62p levels in the transanal group was（10.8±18.5）%，and（9.1±11.9）%in the oral group，the difference was not statistically significant.After 6-month follow-up，there were 4 cases of clinical events（7.69%）in the transanal group，and 5 cases（7.35%）in the oral group.There was no statistically significant difference.ConclusionFor the ACS patients who take aspirin by any of the above two ways in the first week of the acute phase of ACS，there are no significant difference in the dcreasing level of the AA-induced platelet aggregation and platelet CD62p between the two groups.Compared with the oral administration of aspirin，the transanal way may reduce the direct stimulation of the gastrointestinal mucosa，and may be an alternative anti-platelet therapy in patients with ACS.

coronary arteriosclerosis；aspirin；administration，rectal

R541

A

1007-3205（2012）09-1000-04

2012-02-03；

2012-04-15

刘刚（1977-），男，湖北鄂州人，浙江省余姚市人民医院主治医师，医学硕士，从事心血管内科疾病诊治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.09.004