预防性抗生素应用对重症脑卒中急性期感染和预后的影响①

王强，马剡芳，左鹰，李建国，刘易新，张龙友，于东明

·临床研究·

预防性抗生素应用对重症脑卒中急性期感染和预后的影响①

王强，马剡芳，左鹰，李建国，刘易新，张龙友，于东明

目的探讨预防应用抗生素对重症脑卒中急性期感染和预后的影响。方法165例病程24 h内的急性脑卒中患者随机分为试验组和对照组，试验组早期给予头孢呋辛钠3 g、甲硝唑0.5 g静脉滴注，每日2次，或莫西沙星0.4 g静脉滴注每日1次。监测体温、C-反应蛋白(CRP)、白细胞计数、胸片变化，主要终点为急诊期间感染，次要终点为急诊死亡和急性期预后。结果试验组感染率(P=0.58)、感染确诊时间(P=0.74)、急诊死亡率(P=1.00)和平均死亡时间(P=0.84)、体温(P=0.99)、CRP(P=0.37)、白细胞计数(P=0.51)、格拉斯哥昏迷评分(P=0.31)和急性生理和慢性健康状况评估(APACHE-Ⅱ)评分(P=0.28)均与对照组无显著性差异。结论预防应用抗生素不能降低急性脑血管感染率及严重程度，也不改善急性期预后。

脑卒中；感染；预防性抗生素

[本文著录格式]王强，马剡芳，左鹰，等.预防性抗生素应用对重症脑卒中急性期感染和预后的影响[J].中国康复理论与实践,2012,18(5):444-447.

继发感染是急性脑卒中的常见并发症，脑卒中急性期发热可以高达65%，主要原因是感染。发热是导致急性脑卒中患者病情恶化和死亡率增加的独立危险因素[1-2]；急性脑卒中患者感染高发可能与制动、误吸、有创检查和治疗以及免疫抑制有关[3-4]。积极寻找证据，在确定感染存在时立即选择适当的抗生素治疗是推荐的方案。但临床很难及时确定是否存在感染，以及由何种细菌引起的感染；明确诊断后再进行干预则有可能造成治疗延迟。鉴于感染对预后的不良影响，针对高危人群预防性使用抗生素理论上具有合理性，也是临床上通行的做法。然而，预防性用药是否可以改善预后，一直缺乏循证资料的支持。本研究观察预防性应用抗生素对重症急性脑卒中患者在急诊住院期间感染发生率、体温变化、死亡率的影响。

1 材料和方法

1.1 试验方案 2010年6～12月收入急诊抢救室的重症急性脑卒中患者。收入抢救室的标准为具备以下任何一项：①意识障碍，格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分≤12分；②循环状态不稳定：收缩压≤110mmHg或≥200 mmHg，心率≤50/m in或≥120/m in；③呼吸困难：呼吸频率≥25/m in或脉搏血氧饱和度≤90%；④其他需要进行监护下治疗的情况。由于蛛网膜下腔出血病情变化较快，再出血风险高，只要症状严重或伴有意识障碍，均收入抢救室。

入选标准：年龄＞18岁，发病时间＜24 h，首诊地点为本院急诊科，并经CT和神经内科专科医师诊断为急性脑卒中。

排除标准：①就诊时体温≥37.5℃；②就诊时有明确的感染诊断；③并发创伤；④需进行外科手术治疗；⑤GCS评分≤4分，家属拒绝积极治疗。

共入组165例，其中急性脑出血112例，蛛网膜下腔出血35例，急性脑梗死18例。

入选患者随机分为试验组和对照组。随机号由计算机程序自动生成，封存于信封中，信封按顺序拿取。确定患者符合标准后按信封中的随机号编组。所有患者均在入组时完成头颅CT扫描、胸部后前位平片(卧位)、血常规、血生化、动脉血气、C-反应蛋白(CRP)、尿常规、血乳酸、凝血检查，进行GCS评分和急性生理和慢性健康状况评估(APACHE-Ⅱ)评分，并于入院48～72 h后复查。所有患者均持续监测血压、心率(律)、呼吸、脉搏氧饱和度等生命体征，发热患者行痰或血细菌学培养。临床医生可根据需要动态观察各项实验室和影像学检查，对患者进行目标治疗管理，给予呼吸、循环、营养支持，并每日评估感染情况。

1.2 预防用药方案 试验组患者入组后即给予抗生素预防性治疗。方案为：头孢呋辛钠3 g溶于100m l生理盐水中静脉点滴，每天2次；甲硝唑0.5 g静脉点滴，每天2次。对头孢类抗生素过敏患者，选用莫西沙星0.4 g静脉点滴，每天1次。

每组患者每天评价是否存在感染，一旦确诊感染，临床医生可根据情况采用经验性抗感染治疗，有病原学检查结果时，采用针对性治疗。

感染诊断标准：全身炎症反应综合征同时具有以下情况之一：胸部X-线浸润影；脓性呼吸道分泌物；痰或血细菌学培养阳性；CRP≥50；尿常规白细胞计数≥30/高倍镜视野。

全身炎症反应综合征定义：血白细胞计数≥12× 109/L或≤4×109/L；体温≥38℃或≤36℃；心率≥90/m in；呼吸频率≥20/m in或PaCO2≤32mmHg。以上4项中2项阳性可以诊断。

1.3 观察期限和试验终点 观察期限：急诊住院期间。主要终点：急诊感染。次要终点：死亡、GCS评分、APACHE-Ⅱ评分。

1.4 统计学分析 比较急诊死亡率、感染率、机械通气率、死亡时间、感染发生时间、急诊住院时间以及各项观察指标。采用SPSS统计软件，组间比较计量资料采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，符合正态分布的计量资料以(±s)表示，显著性水平α= 0.05。

2 结果

试验组纳入83例，对照组82例。试验组中67例采用头孢呋辛钠方案，16例因有头孢类过敏史，使用莫西沙星。两组间在性别、原发病诊断方面没有显著性差异。见表1。年龄、基线水平的各项观察指标(平均动脉压、体温、白细胞计数、GCS评分、APACHE-Ⅱ评分)亦无显著性差异。见表2。

表1 两组性别、诊断比较(n)

表2 两组年龄和基线观察参数比较

试验终点时，明确诊断感染41例，试验组19例，对照组22例；其中肺部感染35例，泌尿系统感染5例，肺部、泌尿系统混合感染1例。两组患者在急诊病死率、感染率、机械通气比率方面无显著性差异，各项观察指标无显著性差异，急诊感染确诊时间和急诊死亡时间无显著性差异(P＞0.05)，试验组急诊停留时间更长(P=0.008)。见表3。

由于蛛网膜下腔出血患者较少出现严重意识障碍以及肢体运动功能障碍，发生感染的风险较小。我们在剔除蛛网膜下腔出血病例后对数据重新进行统计计算，结果仍相似。见表4。

两组感染诊断时间分布相似。见表5。

表3 两组各项观察指标比较

表4 两组剔除蛛网膜下腔出血病例后各项观察指标比较

表5 两组感染确诊时间分布(n)

各组患者中，细菌学检查阳性11例次，其中试验组6例次，对照组5例次，均来自有人工气道的痰培养，血培养均为阴性。痰培养结果见表6。

表6 两组痰培养细菌学结果比较(例次)

3 讨论

抗生素预防性应用的经验主要来自于普外科围手术期用药。一般认为，术后创口感染主要源于内源性细菌污染，即消化道、呼吸道、泌尿生殖道等不易彻底消毒部位的细菌污染伤口所致。围手术期预防性使用抗生素可以明显降低术后感染的发生率[5]。急性脑卒中，尤其是重症脑卒中患者也是感染的高危人群，因患者通常伴有意识和吞咽功能障碍，并常规留置尿管，使细菌污染的机会增加，最常见的感染部位是下呼吸道和泌尿道[6]。早期预防性应用抗生素，抑制污染细菌的生长，理论上能减少全身感染发生率。

2008年，Stefan等在对一组严重急性缺血性脑卒中患者抗生素预防性应用的随机对照研究中发现，美洛西林联合舒巴坦可使患者感染发生率降低，感染发生时间延后，预后改善[7]。然而，在较早的一项安慰剂对照，采用左氧氟沙星预防感染的研究中，结果却为阴性[8]。对高危急性脑卒中患者是否应进行预防性治疗，以及采用何种方案，至今仍无一致观点。

本研究选择重症脑卒中作为观察人群，因此类患者感染率极高，更可能从预防性用药中获益。由于影响预后的因素很多，如年龄、基础状态、病损程度和部位，以及并发症等，对“重症”一直缺乏严格的定义，也很难做出统一限制。因此在入选标准上，我们允许专科医生经系统评估后做出判断，入选条件存在一些主观因素的影响。从本组患者较高的机械通气比例上看，病例的选择符合试验要求，且本研究采用随机对照方法，对组间比较结果不会产生影响。

预防性抗感染方案选择头孢呋辛钠联合甲硝唑，备用方案为莫西沙星。因为此方案可以基本覆盖常见的上呼吸道和口腔内定植菌，较少诱导细菌耐药。对感染的诊断采用脓毒症的诊断标准，CRP确诊感染的标准定义为≥50(正常＜10)，以增加诊断的特异性。

本研究观察预防性应用抗生素的效果，而脑卒中急性期感染发病率较高，故未对患者进行长期随访，也未将患者的神经功能恢复作为主要指标。试验终点时，两组间机械通气人数无显著性差异，可以除外这一因素对结果的影响；试验组急诊停留时间明显长于对照组，但两组感染确诊时间无显著性差异，感染诊断时间分布大致相同；在延长的时间内，并没有更多感染病例出现，说明感染多集中在最初4 d内(84.1% vs.81.8%)，滞留急诊时间延长对感染率变化影响不大。

一般认为，脑卒中急性期死亡多为原发病加重，而后期死亡可能与并发症有关，这也是试验中没有将死亡率作为主要指标的原因。

蛛网膜下腔出血发病机制与其他脑卒中不同，临床特征也有差异。剔除蛛网膜下腔出血病例后，试验组仍未显示出优越性。

本研究的结果提示头孢呋辛钠联合甲硝唑的方案对急性脑卒中没有预防感染作用，但并不能说明其他抗生素也无此作用。从有限的细菌培养结果看，耐药菌的培养阳性率较高，我们的抗生素方案不能覆盖这些细菌。但由于病例数过少，且都来自于置入人工气道的患者，这一结果也不能证明采用广谱抗生素有效。

本研究在设计上存在一定缺陷。首先，在观察期限上未作统一规定，从而使参数采集时间点误差增加，数据标准差较大可能有此原因。当时主要是考虑研究过程不能过多影响急诊工作习惯和患者的治疗流程，增加样本量可以减少误差，而本研究的病例数可能不足。其次，以“天”作为时间单位在短期观察时不能反映出细微差别，有待以后进一步研究。

本研究显示，预防性应用头孢呋辛钠联合甲硝唑不能减少重症脑卒中急性期感染率，也不能改善短期预后。

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Effects of Antibiotic Prophylaxison In fection and Prognosis after Severe Stroke

WANG Qiang,MAShan-fang,ZUO Ying,etal.Emergency DepartmentofBeijing Tiantan Hospital,CapitalMedical University,Beijing 100050,China

Ob jectiveTo investigate the effects of antibiotic prophylaxis on the incidence of infection and prognosis in acute phase after severe stroke.M ethods165 patientswithin 24 h from clinic onsetwere divided into the intervention group and control group.The intervention included cefuroxime+metronidazole ormoxifloxacin.The body temperaturewas continuouslymonitored,and the presence of infection was daily assessed with C-reactive protein(CRP),leukocyte count,and bedridden X-ray.They were also assessed with Glasgow Coma Scale(GCS)and Acute Pathologic and Chronic Health Evaluation(APACHE)-Ⅱ.Primary end pointswas incidence of infection;secondary end points included death and other clinical outcome.Resu ltsTherewas no difference between tow groups in infection rate(P=0.58),interval until diagnosis of infection(P=0.74),so asmortality(P=1.00)and interval of death(P=0.84),body temperature(P=0.99),CRP(P= 0.37),leukocyte(P=0.51),scoresof GCS(P=0.31)and APACHE-Ⅱ(P=0.28).ConclusionAntibiotic prophylaxisworks little to prevent infection and improve outcome in patientswith acute stroke.

stroke;infection;antibiotic prophylaxis

R743.3

A

1006-9771(2012)05-0444-04

2012-03-26)

首都医科大学附属北京天坛医院急诊科，北京市100050。作者简介：王强(1966-)，男，北京市人，副主任医师，主要研究方向：重症监护，急诊临床。

10.3969/j.issn.1006-9771.2012.05.014