糖尿病黄斑水肿治疗的新途径

邦戴罗 等

糖尿病黄斑水肿是导致糖尿病患者视力减退的主要原因，可发生在糖尿病视网膜病变的任何阶段。如果得不到及时治疗，超过50%的患者两年内将会失去两行以上的视力。随着世界范围内糖尿病患者日益增多，糖尿病黄斑水肿患病率也有上升的趋势，已经成为工作年龄人群致盲的重要原因，给患者和社会造成了沉重的负担。

在过去几十年中，基于大规模临床试验研究，激光光凝术被认为是糖尿病黄斑水肿标准的治疗方法。激光光凝术的方式有：局灶性、格栅样和改良的格栅样光凝，直接光凝治疗局灶性荧光素渗漏灶；格栅样光凝治疗弥漫水肿增厚的视网膜。相比于单独应用改良格栅法，格栅样光凝术治疗弥漫水肿增厚视网膜在改善视力方面和减轻斑点厚度方面优越性更为突出。在糖尿病视网膜病变早期的治疗研究（ETDRS），主要纳入因糖尿病黄斑水肿出现视力受损的患者，结果显示，与延迟治疗相比，激光治疗可以使视力下降15个字母的相对危险降低50%。最近一项试验研究显示，根据ETDRS研究结果，接受激光治疗的患者视力仅提高了0.9个字母或3个字母。美国糖尿病视网膜病变临床研究网络（DRCR.net）开展的研究显示，接受激光治疗的患者中小部分（21%）两年后视力可增加15个字母，表现为延迟效应。因此，对糖尿病黄斑水肿患者来说，预防视力进一步减退是极其重要的。而且，更重要的是，目前尚无一种治疗手段能够恢复糖尿病黄斑水肿视力减退患者的视力。

随着对糖尿病黄斑水肿的生理病理机制的深入研究，市面上涌现很多新药，比如血管内皮生长因子药物，主要针对血管内皮生长因子，后者具有显著的促血管内皮细胞增殖和血管渗漏作用。在糖尿病视网膜病变中，血管内皮生长因子是导致BRB破坏的最主要因素。在糖尿病黄斑水肿患者的玻璃体中血管内皮生长因子表达显著升高，使视网膜通透性增加。目前，常见的抗血管内皮生长因子药物有阿普西柏、哌加他尼钠和贝伐单抗（该药尚未批准玻璃体内注射），部分临床试验证实这些药物可以改善最佳矫正视力，但是由于临床试验有限，因此，还有待进一步证实。

最近，欧洲药品管理局批准新药雷珠单抗用于治疗糖尿病黄斑水肿引起的视力减退，该药受体结合部位为血管内皮生长因子A(VEGF-A)，这一举动得到了RESTORE和RESOLVE两大临床试验的支持。

新的指南建议在审查药物时，要充分考该药物的可用性以及如何将其纳入糖尿病黄斑水肿的治疗路径中。最近，诺华制药公司出资召开了一个专家小组会议，旨在探讨糖尿病黄斑水肿可用的治疗方案，其中，涉及了雷珠单抗治疗由疾病引起的视力减退的临床试验证据。会议中制定推荐的治疗方法，除了提供最可能的视力结局，同时还保持了原有的治疗方案。值得一提的是，上述治疗方案大多基于雷珠单抗一年和两年的研究数据。

迄今为止，RESOLVE和READ-2两个Ⅱ期试验研究以及RESTORE和DRCR.net protocol I两个Ⅲ期试验研究，共纳入1,313名糖尿病黄斑水肿患者，完成了对雷珠单抗的全部研究。

糖尿病黄斑水肿治疗建议

就糖尿病黄斑水肿的治疗而言，实施激光光凝治疗的目的是为了更好地维持视力的稳定。而与其他手段相比，新药雷珠单抗更具优势，它除了可以改善或恢复患者的视力，还可以稳定视力并预防视力的再次下降。

糖尿病黄斑水肿的治疗路径

糖尿病黄斑水肿推荐的治疗方法主要涉及黄斑中心（见图）。对于未涉及黄斑中心或不存在视力减退的糖尿病黄斑水肿尚无新的推荐治疗方法，治疗过程中，需要借助ETDRS研究的指导。指南建议，雷珠单抗单药治疗主要用于涉及黄斑中心的糖尿病黄斑水肿引起的视力减退。为此，在使用该药时，首先要排除引起视力减退的其他潜在因素，比如：视网膜前膜、玻璃体黄斑牵引、黄斑缺血以及如白内障或青光眼等其他疾病。

1年研究数据显示，激光与雷珠单抗联合治疗不会给患者带来不良反应，但也没有额外益处。研究过程中，加入激光治疗是出于医生的慎重考虑。

众所周知，糖尿病发病机制比较复杂，涉及很多因素，因此，在糖尿病治疗过程中，为了更好的控制疾病，患者应该努力实现糖化血红蛋白、血脂以及血压的最佳水平。临床实践证实，强化血糖和血压控制可以降低具有临床意义的黄斑水肿的发展。在某种程度上，积极控制糖尿病的多种致病因素，可以降低未实施医疗干预的情况下仅为轻微糖尿病黄斑水肿患者的视网膜增厚和提高视力。

目前，噻唑烷二酮类是糖尿病治疗的常见药物，如使用不当会导致患者出现液体潴留。研究显示，这一不良反应可能与糖尿病黄斑性水肿有关。有报告表明，停用噻唑烷二酮类药物会导致糖尿病黄斑性水肿复发。尽管二者的相关性尚未确定，但目前指南建议糖尿病黄斑性水肿患者禁用噻唑烷二酮类药物。对于视网膜前膜或黄斑受到增生纤维组织牵拉的糖尿病黄斑性水肿可以选择手术治疗。

图表中推荐的治疗方案并未纳入增殖期视网膜病变。然而，为了避免引起纤维化和瘢痕形成，建议糖尿病黄斑水肿合并增殖期视网膜病变的患者慎用抗血管内皮生长因子药物。

雷珠单抗治疗推荐

单药和联合用药治疗的对比

雷珠单抗单药治疗已成为糖尿病黄斑水肿所致视力减退的首选方案。该药联合激光治疗的作用尚不清楚。RESTORE研究显示，与雷珠单抗单药治疗相比，雷珠单抗联合激光治疗并未改善治疗结局。据分析，联合激光治疗的主要目的是为了减少雷珠单抗的注射剂量，READ-2和DRCR.net两年的研究结果为这一做法提供了证据支持。激光治疗对视力改善需要一个漫长的过程，因此，需要长期的数据才能够确定激光联合雷珠单抗是否可以改善患者的视力和生活质量，目前还需以临床判断为主。

注射频率和监测

目前，推荐雷珠单抗的常规用法为：每月1次，每月进行视力监测，直到视力稳定，即至少连续两个周期视力保持不变或达到正常视力。当患者视力稳定时，可停用雷珠单抗。迄今为止，尚无证据显示，治疗时，按照该药的推荐剂量连续使用三个周期能否改善患者视力。不过，建议按月继续监测视力。当糖尿病黄斑水肿导致视力进一步减退时，应重新注射雷珠单抗，直到视力再次稳定。

在临床实践中，雷珠单抗的使用还要根据光学相干断层扫描（OCT）结果和视力减退程度而定。OCT是一种很先进的设备，不但可以监测糖尿病黄斑水肿的发生，还可明确患者视力减退的原因是否归因于糖尿病黄斑水肿。不过，当出现不明原因的视力减退及某些特殊情况时，还需进行荧光造影。

除了上述推荐以外，雷珠单抗第一年的注射频率还可参考RESTORE研究，规定一年的注射频率为7次，即前6个月注射5次，后6个月注射2次。在第二年治疗的时候，可相应减少视力监测频率。不过，还没有相应的推荐。

给予糖尿病黄斑水肿（已排除引起视力减退的其他原因）患者连续3个月实施雷珠单抗注射，视力仍不断下降的视为雷珠单抗治疗无效。对这些患者而言，应立刻停用该药，调整治疗方案，重点考虑激光治疗或玻璃体腔内类固醇治疗。

特殊情况

糖尿病黄斑水肿是一个潜在的系统性并发症，导致双眼受损的机率超过其他眼部疾病，如年龄相关性黄斑变性，加重了糖尿病黄斑水肿患者的治疗负担。目前，仅有少数数据可以用来指导糖尿病黄斑水肿的双边治疗。对黄斑中心受损或糖尿病黄斑水肿所致视力减退，医生应该建议第二只眼使用雷珠单抗，注射频率和第一只眼相同，或雷珠单抗和激光联合治疗以减少雷珠单抗玻璃体内注射剂量。

雷珠单抗对晶状体眼和假晶状体眼作用类似。不过，雷珠单抗术前用量是否对接受过白内障手术的糖尿病黄斑水肿患者有效尚不清楚，还需要进一步研究。

在研究过程中，RESTORE试验排除了既往有中风病史的患者，而RESOLVE和DRCR.net protocol试验并未排除。目前尚未观察到动脉血栓事件增加，但建议糖尿病黄斑水肿患者慎用雷珠单抗。

目前，雷珠单抗在怀孕期间的应用情况尚未展开调查。为此，建议怀孕期间禁用此药，除非该药对胎儿的益处超过其潜在风险。同时，有生育能力的妇女在治疗前应进行妊娠检测，在治疗过程中，实施有效的避孕措施。

展望

随着研究的进行，新的试验数据会逐渐完善，雷珠单抗用于糖尿病黄斑水肿导致视力受损的治疗方案可能会被更新。RESTORE试验延长阶段将会提供雷珠单抗治疗的第三年数据，而DRCR.net protocol I研究已经延长了5年之久。此外，REVEAL、RETAIN、RISE和RIDE研究也在一直进行中。与此同时，用于糖尿病黄斑水肿治疗的其他新批准的治疗方案也需积极考虑。

虽然，新的指南推荐了多种糖尿病黄斑水肿的治疗方案，但是，目前还有很多问题亟待解决，比如：在该病中激光和雷珠单抗联合治疗的作用效果以及雷珠单抗的双边治疗问题。此外，还包括如何提高雷珠单抗治疗无效的患者的视力。

目前，医学界已经将减轻糖尿病黄斑水肿患者的治疗费用作为奋斗目标。从理论上来讲，减少第二年治疗视力的监测频率和建立远程患者自我监测是很好的措施，不过，还有待进一步证实。