以患者为中心的2型糖尿病血糖管理模式——ADA/EASD立场声明

ADA/EASD

2型糖尿病（T2DM）血糖管理十分复杂，而且在某些方面倍受争议。目前控制血糖的药物种类繁多，这些药物的不良反应以及新出现的强化血糖控制与大血管并发症之间的不确定性更为令人关注。许多医师不清楚哪种降糖策略具有最佳效果。为此，ADA和EASD共同发起了一项行动，即收集临床证据，对非妊娠期成人糖尿病患者的降糖方案提出建议。尽管这两个组织及其他组织已经制定了某些相关的指南性文件，但是基于目前血糖控制带来的益处/危险，新药的疗效和安全性，停用或限制使用其他药物的最新证据和以患者为中心的要求，有必要制订一项最新的指南。

这份指南涵盖了现有最确切的临床证据，在某些观点并不具备坚实的证据支持时，编写组参考了以往的治疗经验，包括了大量专家多方面的回顾分析。这份指南涵盖了血糖控制的具体要求。但控制目标显然需要在降低多种危险因素的框架内实现，因为2型糖尿病的心血管事件致残、致死率增高，积极的心血管危险因素管理（降压、降脂、抗血小板治疗，戒烟）比单纯控制血糖获益更大。

医师所有的建议应根据患者的实际需要、个人偏好、耐受性来制定，个体化治疗是成功的基石。较之前的指南相比，该指南的指令性成分更少，更为灵活，目的是促使医师对T2DM复杂的、进行性发展的本质的领会；增进医师对临床决断中的每种药物、患者和疾病因素所起的特定作用的了解；深化医师对年龄及合并症对治疗方案的制约性的认识。在具体应用的过程中还需要经验丰富的医师整合当前的临床证据，充分考虑到患者的个体差异。

以患者为中心的方案——循证医学依赖于主要的临床证据。这些证据来源于临床试验，在这些试验中，患者经过了严格筛选，干预方案也是严格限定的。这些客观的试验既不会偏袒现有的治疗方案，也不会刻意设置试验方案与其他治疗方案实施的先后顺序。然而，即使试验证实了某些证据的存在，但相应的数据也只显示了总的情况，并没有探讨哪些治疗方案对哪些特定的患者有效，为什么有效这一重要问题。以患者为中心的治疗是对患者偏好、需求和价值的尊重和回应，这应当成为所有慢性病治疗的总原则。基于治疗方案的多样性和治疗结果的不确定性，这一原则使用在T2DM的治疗过程中尤为恰当。这一原则的最终目的是让患者以其真实生活环境为前提，在经济能力（个人的和公共的）可承受的范围内，根据自身的生活方式和治疗药物的种类来做最后的治疗决策。

循证医学的研究方法是将从文献、医师的专业知识和患者的治疗意愿中搜集到的最佳证据相组合，患者参与制定治疗决策，是循证医学的核心原则之一。在诊疗过程中，应当充分考虑患者的参与程度，结合治疗目的来探索合适的治疗方案。医师和患者应形成一种共同参与的模式，相互交流信息，审慎选择治疗方案，以达到两者在治疗方案上的共识。事实证明这一模式非常有效。而且，患者参与临床治疗决策的制定促进了其对治疗的依从性。

背景

2型糖尿病的流行病学和治疗的重要性

T2DM的全球患病率和发病率逐年上升，尤其是在发展中国家，这些国家的肥胖发生率增加，居民生活方式日益西化。随之而来的糖尿病及其并发症的治疗费用增加，导致医疗系统经济负担急剧加重。目前，T2DM仍然是心血管疾病、失明、终末期肾病、截肢和患者住院的主要原因。T2DM还与癌症的患病风险增加、严重的精神疾患、活动性关节炎以及其他致残、致死的疾病相关。因此，有效的管理策略至关重要。

血糖控制与治疗结果的关系

微血管和大血管并发症发生风险与血糖控制的优劣相关，HbA1c是血糖控制的重要监测和评估指标。前瞻性随机对照试验已经证实，血糖控制目标值越低，T2DM患者微血管并发症发生风险越低。在英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）中，新诊断的T2DM患者被随机分配到两个组。常规治疗组主要采取生活方式干预，药物治疗只在严重高血糖时使用；而在强化治疗组中，患者被随机给予磺脲类或胰岛素治疗，而超重患者则使用二甲双胍治疗。经治疗后，强化组的总体HbA1c比常规组低0.9%（7.0%vs.7.9%）。同时，强化组患者的微血管并发症（视网膜病变、肾病、神经病变）较常规组更低。强化组患者的心肌梗死发生率较常规组有降低的趋势，但差异无统计学意义。尽管用二甲双胍治疗的患者平均HbA1c仅较常规组降低0.6%，其心肌梗死率、糖尿病相关死亡率及全因死亡率较常规组更低。UKPDS的10年随访研究表明，尽管两组的平均HbA1c水平在研究结束后很快持平，但强化组所获益处在研究结束后的10年里一直得到延续，在首先使用磺脲类或胰岛素的患者中，其心血管疾病终点事件和总体死亡率均较常规组低，二甲双胍组则获得了持久的心血管保护作用。

2008年，ACCORD、ADVANCE和VADT研究的结果揭示了2种不同水平的血糖控制标准对确诊的具有心血管高危因素的中年T2DM患者心血管终点事件的影响。ACCORD和VADT的控制目标是HbA1c＜6.0%，两者均以口服药和胰岛素联合使用作为治疗方案。ADVANCE的控制目标是HbA1c≤6.5%，以格列齐特为基础治疗，治疗方案较前更为宽松。这三个研究均未能证明心血管终点事件有显著降低。但是在ACCORD研究中，强化组较常规组总死亡率增加22%，这其中主要是心血管事件的死亡率增加。这一结果难以解释，但是低血糖发生率在强化组增加了3倍。目前尚不明确低血糖是否造成了这一不良后果或是其他因素，如体重增加和治疗方案过于复杂。这些研究还提示，病程短、基线HbA1c水平低和无明显心血管疾病的患者可从强化治疗中获益。同样，强化组患者某些微血管终点事件的发生率也有所降低。一项针对这些研究中的心血管事件所作的Meta分析结果显示，HbA1c每降低1%，发生非致死性心肌梗死的相对风险降低15%，但对脑卒中和全因死亡率的降低无益处。

T2DM发病机制概述

血糖升高是由于进入血浆的葡萄糖超过组织对血浆中葡萄糖的摄取所致。在空腹状态下，高血糖与肝糖输出直接相关。而在餐后，血糖水平不能下降到正常是由于机体不能正常抑制葡萄糖的生成和胰岛素在靶器官（主要是骨骼肌）作用缺陷导致葡萄糖的摄取障碍。当肾小管中的葡萄糖浓度超过肾糖阈时，机体将多余的葡萄糖从尿中排出以防血糖升高，但这一机制仍不足以避免高血糖症的发生。

胰岛细胞功能障碍是2型糖尿病的一个重要而必不可少的特征。在疾病早期，胰岛素生成的绝对值正常或增加，但是胰岛素敏感性显著降低，导致实际分泌的胰岛素不能满足机体的需要，从而血糖升高。然而，此时β细胞不能根据血糖升高的水平分泌实际所需的胰岛素。这种胰岛功能缺陷是导致高血糖症及其发展的决定性因素。另外，2型糖尿病患者的胰岛α细胞分泌胰高血糖素增加，进一步增加了肝脏葡萄糖输出。但是，胰岛功能缺陷并非不可逆的。改善胰岛素敏感性就能缓解β细胞的负担，任何一种降低血糖的干预措施，从限制能量摄入到目前令人震惊的减肥手术，都能从一定程度上延缓β细胞衰竭。最新的研究发现，2型糖尿病患者还存在肠促胰岛素（如胰高血糖素样肽1[GLP－1]和葡萄糖依赖的胰岛素分泌肽[GIP]）异常。但是目前仍不清楚这些异常是原发性还是继发性改变。靶器官（肝脏、肌肉、脂肪组织、心肌）胰岛素抵抗是绝大多数T2DM患者，特别是肥胖的T2DM患者的主要特征，造成胰岛素产生过量和利用不足。另外，肝脏储存的脂肪酸增多，脂肪酸氧化增多，导致糖异生增加。过量脂肪沉积还会形成脂肪肝。

降糖药物可改善T2DM的一种或多种病理生理学缺陷，或改变与食欲、营养摄取、排泄相关的生理学过程。总之，T2DM是一种在病理生理学机制和临床表现上存在异质性的疾病，在选择最佳治疗策略时必须认识到这一点。

降糖方案

血糖控制目标

ADA发布的糖尿病指南建议大多数患者的HbA1c应＜7.0%，从而减少微血管事件的发生率。将平均血糖控制在8.3～8.9mmol/L(150～160mg/dL)左右即可减少微血管事件的发生率；理想状态下，空腹及餐前血糖应控制在7.2mmol/L(130mg/dL)以下，餐后血糖控制在10mmol/L(180mg/dL)以下。病程短、无明显心血管疾病、治疗过程中未发生显著低血糖或其他不良反应的患者，HbA1c控制目标可更为严格，例如6.0%～6.5%。相反，对于既往严重低血糖病史、平均预期寿命缩短、有进展性并发症或多种合并症的患者，尽管已经给予了严格的自我管理教育，反复咨询，多种降糖药物（包括胰岛素在内）的有效治疗后仍难达标时，HbA1c控制目标可相对放宽，例如7.5%～8.0%或更高。

上述所有T2DM合并心血管疾病的研究均提示，积极控制血糖能使所有患者获益。根据患者的特点个体化地选择血糖控制目标非常重要。如上所述，应考虑到患者的意愿，因为任何程度的血糖控制目标的实现都需要患者积极的参与和配合。任何一种血糖控制目标的设定都能反映患者与医师所达成共识的一致性程度。一个重要的概念是，强化治疗的实际预期效果影响治疗方案的制定；从逻辑上来说，简单、副作用少或无副作用的治疗方案能使更多的患者实现更为严格的控制目标。然而，HbA1c＜7.0%仍被广泛作为控制目标，这与个体化治疗背道而驰。

治疗策略的选择

改善生活方式 针对患者的运动量和摄食量来设定干预措施是T2DM治疗中的关键部分。应对所有患者提供标准化的一对一或集体式普通糖尿病教育。重点应集中在糖尿病饮食和运动方面。在初诊时即应鼓励患者采取对治疗有利的生活方式。不论是在饮食控制期间还是在药物或手术治疗期间，在治疗过程中都应嘱患者定期咨询和减重，这样做能改善血糖控制水平，减少心血管危险因素。体重减轻5%～10%即可有效改善血糖控制水平。因此应为患者设定一个减重目标或是嘱其维持现有体重不再增加。

饮食计划也必须个体化。既要鼓励患者健康饮食，采取符合大多数人群的健康饮食方式，又要考虑到特定患者的偏好及其饮食文化要求。应以纤维含量高的食物，如蔬菜、水果、粗粮、豆类、低脂食物、鲜鱼为主。限制摄入高能量食品，包括富含饱和脂肪酸的食品、甜品以及点心。通常，患者需要经过多次反复减肥失败之后才会采取上述饮食方式，最后才得以成功减重。健康保健人员应反复要求和鼓励患者向有益治疗的生活方式转变。

还应建议患者尽量运动。理想状态下，患者每周至少应有150分钟的运动时间，包括有氧运动、力量和灵活性训练。对于老年或有运动障碍的患者，运动量应限制在心血管系统所能耐受的范围以内，否则很危险。

糖尿病确诊后，对于积极配合、HbA1c水平接近控制目标（如7.5%）的患者，可先嘱其改善生活方式，3～6个月之后再给予药物治疗（通常给予二甲双胍）。对于中度血糖升高或估计单靠改善生活方式不能控糖达标的患者，一经确诊即应给予药物治疗（通常也是二甲双胍），可在随后调整治疗策略，若此后改善生活方式能使患者达标则可中断药物治疗。

口服降糖药和非胰岛素注射剂的应用 血糖控制的最终目标是避免高血糖导致急性并发症和血糖波动，防止或延缓糖尿病慢性并发症的发生发展，并且尽量不影响生活质量。目前仍不明确是否存在某种药物能够达到这一目标。最终要回答这一问题需要长期、大规模临床试验，但对于大多数药物尚无这种可能。其他能够反映血糖控制的指标（如HbA1c）的变化总体上能够反映微血管并发症发生的可能，但不能反映大血管并发症的情况。所以，从患者的角度来看，稳定的代谢指标控制可能是另外一个重要目标。

图1 制定血糖控制目标时需考虑的因素

二甲双胍仍然是最为广泛的T2DM一线用药。其作用机制主要是减少肝脏葡萄糖生成。目前广泛认为其可长期使用，对体重无影响，不会增加低血糖发生风险。初始用药时可能发生胃肠道反应，存在乳酸酸中毒风险的患者（如严重肾功能不全、酒精中毒）应慎用，但这一副作用很少见。如前所述，二甲双胍可使患者获得某些心血管方面的保护作用，但目前尚未在临床试验中得出确切的证据。

最古老的口服降糖药是磺脲类胰岛素促泌剂。这类药物通过关闭β细胞上的ATP敏感性钾通道来刺激胰岛素分泌。虽然能够有效控制血糖，但磺脲类药物可导致体重增加和低血糖。另外，有研究显示，使用磺脲类药物可加速胰岛功能衰竭，导致药物用量加大。短效促泌剂格列奈类亦可通过相似的机制刺激胰岛素分泌，低血糖发生率降低，但是该药的用药次数更多。

噻唑烷二酮类药物是PPAR激动剂，通过改善骨骼肌的胰岛素敏感性和减少肝糖输出发挥作用。这类药物不会增加低血糖风险，作用时间较磺脲类和二甲双胍更长。在已有大血管并发症的患者中，吡格列酮可减少心血管事件。但同时，吡格列酮会增加膀胱癌的患病风险。罗格列酮可使心肌梗死的风险增加而不再被广泛应用。TZD类药物目前的主要副作用包括体重增加、水肿甚至心衰以及骨折。

肠促胰岛素类药物是目前的研究热点。主要包括两类药物——注射用GLP-1受体激动剂和口服用DPP-4抑制剂。GLP-1受体激动剂可模拟内源性GLP-1的作用，以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素生成，并可延缓胃排空，降低食欲。这类药主要优点是使体重减轻，适用于大多数患者，尤其是肥胖人群。其副作用仅限于恶心和呕吐，多见于用药早期；目前尚不明确其是否会增加胰腺炎的患病风险。DPP-4抑制剂可增加血循环中活性GLP-1和GIP的浓度，主要作用于胰岛素和胰高血糖素的分泌，不会影响体重。这两种调节激素分泌的药物单独使用时，均不导致低血糖。

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α糖苷酶抑制剂（AGIs）的作用机理是延缓肠道对碳水化合物的吸收，在欧美国家很少使用。考来维仑是胆汁酸多价螯合剂，其降糖机理仍不明确，可降低LDL水平。这两类药物都有胃肠道反应，前者主要导致腹胀，而后者则主要导致便秘。多巴胺激动剂溴隐亭在美国也被用于降糖治疗，主要作用机制不明。胰淀素类似物普兰林肽主要用于强化胰岛素治疗的患者，通常是T1DM患者，可通过抑制胰高血糖素释放而降低餐后血糖，并可延缓胃排空。

在非胰岛素类药物中，二甲双胍、磺脲类、TZDs和GLP-1受体激动剂的降糖作用较好（HbA1c下降期望值1.0%～1.5%），格列奈类、DPP4抑制剂、AGIs、考来维仑、溴隐亭的降糖作用较弱（HbA1c下降期望值0.5%～1.0%）。但是，经典药物的临床资料更多。在头对头研究中，任何药物之间降糖作用的差别都很小。因此，用药剂量和频次、副作用、费用和其他方面的获益都会影响药物的选择。

胰岛素 随着胰岛β细胞进行性衰竭，最终都需要进行胰岛素替代治疗。但必须认识到，某些患者在疾病晚期仍存在内源性胰岛素分泌。因此其治疗策略并不需要像T1DM那样复杂和严格。

理想状态下，胰岛素的使用原则是尽可能模拟生理状态下的血糖变化，同时避免不必要的体重增加和低血糖。初始治疗时通常只使用基础胰岛素，除非患者血糖急剧升高或糖尿病症状明显。基础胰岛素可均匀地控制一天的血糖，主要机制是抑制餐间和睡眠状态下的肝脏葡萄糖输出，类型包括中效胰岛素（中性鱼精蛋白锌胰岛素）或长效胰岛素类似物（甘精胰岛素或地特胰岛素）。同NPH相比，使用甘精胰岛素与地特胰岛素的患者，夜间低血糖发生率更低，导致体重增加的副作用略小（地特胰岛素），但价格更贵。这些基础胰岛素类似物的用量各不相同，大多数对比研究显示，地特胰岛素的平均用量更大。

尽管单独使用基础胰岛素即可使大多数T2DM患者成功控制血糖，但某些患者由于胰岛素分泌功能进行性下降，需要另外追加胰岛素来弥补餐后胰岛素的分泌不足。通常使用速效胰岛素类似物，如赖脯胰岛素、门冬胰岛素或谷赖胰岛素，可在进餐前即时给药。这类药物控制餐后血糖效果较常规人胰岛素更好，常规人胰岛素的药代动力学特征使其不适合用于餐后血糖的控制。但是，速效胰岛素类似物更为昂贵。

理想状态下，胰岛素治疗策略应根据患者的特定情况来设计，胰岛素用量应与特定患者的进餐/运动习惯匹配，并与自我监测得到的血糖变化趋势相匹配。血糖控制的期望值应在治疗策略的简便性和患者的期望值之间寻求平衡。

总之，糖尿病治疗必须涵盖以下方面：正确的糖尿病教育、血糖监测、胰岛素注射技术、胰岛素储存方法、对低血糖的正确认识及处理、饮食控制。在这一过程中，执业糖尿病教育师对糖尿病患者的引导作用十分重要。

具体实施方案

初始用药 在无禁忌证和可耐受的情况下，二甲双胍被广泛认为是首选的、性价比最高的一线用药。可在确诊时或确诊后迅速启用，尤其是对于生活方式干预后HbA1c尚未达标或不能达标的患者。由于其胃肠道副作用，应从小剂量开始用药，以后逐步加量。基线HbA1c很高(如，≥9.0%)的患者单用一种药物治疗往往不能达标。这种情况下应联合使用2种非胰岛素药物或者直接使用胰岛素治疗。若患者高血糖症状非常明显，和/或血浆葡萄糖水平显著升高(如＞16.7～19.4mmol/L[300～350mg/dL])或HbA1c显著升高(≥10.0%～12.0%),应强烈建议患者使用胰岛素治疗。当出现糖异生的相关改变或尿酮体时必须使用胰岛素，尿酮体阳性提示严重的胰岛素不足。只要不是T1DM，一旦高血糖症状消除，糖毒性缓解，代谢状态稳定，即应减小胰岛素用量或完全停用胰岛素，改用其他非胰岛素降糖药，并有可能是几种药物联合使用。

若患者不能使用二甲双胍，则应考虑其他药物，如磺脲类/格列奈类，吡格列酮，或DPP4抑制剂；在少数情况下，当减肥成为治疗的关键部分时，初始治疗即可使用GLP-1受体激动剂。条件允许时也可使用AGIs、考来维仑或溴隐亭，但是这些药物的降糖作用较弱以及副作用限制了其应用。患者的个人偏好，特点，对副作用的耐受程度，体重增加的潜在可能性，低血糖发生率都应成为选择药物的主要指标。

两种药物联合使用 如果单药治疗不能在3个月以内达到/保持HbA1c的控制目标，下一步则需要加用另外一种口服药、GLP-1受体激动剂或基础胰岛素（见图2）。HbA1c越高，使用胰岛素的必要性越大。任何第二种药物的加用均应能使HbA1c下降约1%。如果某种药物的降糖作用没有临床意义，则应调查患者的依从性，更换其他作用机制不同的药物。目前尚无明确的长期疗效比较试验，因此缺乏统一的意见指出何种药物联合二甲双胍的降糖效果最佳。因此，个体化治疗时应同时考虑到所用药物的优缺点。

某些降糖治疗可导致体重增加，这可能会引起胰岛素抵抗及心血管风险增加］但TZDs除外，这类药物引起的体重增加通常伴随的是胰岛素抵抗的减轻。尽管目前尚无统一的证据表明体重增加导致心血管风险增加，但在选择最佳治疗方案以及逐步增加药物剂量的过程中应避免不必要的体重增加。

对于所有的治疗策略而言，治疗耐受性和药物副作用都应成为医师考虑的因素之一。重度低血糖危害甚大，轻度低血糖也会导致患者的不适。某些患者不能耐受胃肠道反应。某些患者用药后会发生水肿，影响外观。对于绝经期妇女还应注意有无骨折的风险。

医疗费用也是影响治疗策略的关键因素。在资源有限的情况下应选择更为廉价的药物。同时，副作用和必要的监测所产生的费用也应考虑在内。预防长期并发症也可减少医疗费用。

三种药物联合使用 研究表明，两种药物联合治疗后尚未控制血糖达标或不能使血糖达标时，加用第三种非胰岛素降糖药物可使患者获益。但此时的最佳方案是使用胰岛素。糖尿病与胰岛β细胞功能的进行性减退相关，很多患者，尤其是病程长的患者，最终将需要胰岛素治疗。血糖显著升高（HbA1c≥8.5%）时，其他药物的作用已经微乎其微。一旦使用三种非胰岛素类药物联合治疗，必须严密监测血糖变化，当血糖控制不佳时应立即更换治疗策略，必须避免长达数月的高血糖状态。

在三药联合方案中，药物作用机制互补是一个重要的原则。药物种类的增加会增加药物副作用、药物之间的相互作用和治疗费用，降低患者的依从性。治疗方案中的药物作用机制、获益程度和相应的副作用都应告知患者。但是,目前尚不能根据患者的临床特征来确定最佳治疗策略。

胰岛素的使用 绝大多数患者不愿接受注射治疗，但是，当医师认为胰岛素治疗有必要时，则需对患者进行鼓励和教育，促使患者接受。胰岛素通常应从小剂量开始使用（0.1～0.2 U·kg-1·day-1），严重高血糖时需用较大剂量（0.3～0.4 U·kg-1·day-1）。最佳策略是每日给予单次基础胰岛素注射，然后根据患者的进餐及血糖波动情况给予追加量（见图3）。

医师应教会大多数患者在血糖持续增高时根据某些固定的原则逐渐增加胰岛素量。例如，当血糖高于预先设定的控制目标时，应每1～2周增加1～2个单位胰岛素（对于用量已经较大的患者，则增加原有量的5%～10%）。当血糖接近控制目标时，剂量调整幅度应更为谨慎，并且调整的间隔时间更长。患者一旦发生低血糖即可减量。自我调整期间应频繁地与医师沟通（电话或电子邮件）。医师也可调整患者的基础胰岛素剂量，但这需要医师非常了解患者的情况，不能仅根据患者就诊时的血糖情况。使用胰岛素期间，必须强调日常自我血糖监测，胰岛素剂量稳定后方可调整监测的频率。

当餐后血糖显著升高时（＞10mmol/L[180mg/dl]），需在餐时另外追加胰岛素。基础胰岛素使用3～6个月后，当空腹血糖达标，而HbA1c仍高于目标时，建议在餐时追加胰岛素。在增加基础胰岛素导致进餐间隔和夜间血糖急剧下降时，也需要在餐时追加胰岛素，同时应减少基础胰岛素的剂量。当一天的胰岛素总量超过0.5U·kg-1·day-1，尤其是接近1U·kg-1·day-1时，则应当开始在餐时追加胰岛素，同时减少基础胰岛素用量。餐时追加胰岛素的目的是控制餐后高血糖。

最为精确、灵活的方案是在基础胰岛素的基础上，餐时追加速效胰岛素类似物，即基础-餐时胰岛素方案。通常晚餐摄入的碳水化合物的量最大（并非都是如此），导致血糖升高最为显著，那么可先在该餐前追加一次胰岛素，然后视情况在血糖波动第二大的一餐（通常是早餐）前再追加一次胰岛素，最后在最小一餐（通常是午餐）前再追加一次胰岛素。但通常情况下，以这种方案治疗的患者实际获益程度一般。因此，个体化治疗仍然是治疗的关键。自我血糖监测的数据对指导胰岛素剂量调整以达到最佳效果至关重要。

图2 2型糖尿病的抗高血糖治疗

图3 2型糖尿病胰岛素治疗方案的演变

另外一种更方便，但适应性稍差的选择是预混胰岛素，由中效胰岛素和普通胰岛素/速效胰岛素类似物组成，分别在早餐前和晚餐前注射。与单用基础胰岛素相比，预混胰岛素可使HbA1c降低的程度更大，但是体重增加和低血糖发生率略微增加。此外，这种方案的速效胰岛素的剂量难以调整。因此，这种策略欠缺灵活性，但适合于饮食规律且需要更为简便的治疗方案的患者。还有一种一日注射两次的方案，即“拆分预混（splitmixed）”，也由中效胰岛素和常规胰岛素/速效胰岛素类似物构成，其中前者的剂量恒定，但后者的剂量可根据患者的需要来调整。这种方案灵活性更大。

胰岛素使用的特点总结如下：

1.任何一种胰岛素都能降低血糖和HbA1c水平。

2.所有类型的胰岛素都与一定程度的体重增加和低血糖相关。

3.剂量越大，加量越积极，HbA1c水平更低，但通常不良反应的发生率越高。

4.长效胰岛素类似物减少夜间低血糖发生率，速效胰岛素类似物较NPH和常规胰岛素控制餐后血糖的效果更好，但三者对HbA1c的作用的差别无临床意义。

二甲双胍通常与基础胰岛素联合使用。有研究显示，二者合用后可降低体重增加风险。在使用胰岛素后，加用胰岛素促泌剂似乎不会对HbA1c有更多的下调作用，而且不会减少低血糖发生率以及增重的风险，尤其是在胰岛素剂量稳定之后。但两者合用能将初始高血糖的恶化程度降到最低。然而，餐前追加了胰岛素之后即应避免促泌剂的使用。使用胰岛素时，TZDs应减量或停药，避免发生水肿和过度体重增加。但对于某些胰岛素抵抗严重、胰岛素用量很大的患者，TZDs对降低HbA1c、减少胰岛素用量非常有帮助。有关肠促胰岛素类药物联合基础胰岛素治疗的数据正在收集中。胰岛素联合GLP-1受体激动剂可使某些患者获益。需再一次强调，医师必须仔细考虑这些联合治疗的费用问题。

其他因素

年龄

老年患者（＞65～70岁）动脉粥样硬化病更为突出，肾功能受损更严重，合并症更多。很多老年患者处于多种药物的不良反应危险之中，并且经济能力减弱，社会地位降低,预期寿命缩短，尤其对于长期患有并发症的患者。这类人群的低血糖发生率也在增高。此外，老年患者行动障碍可能导致摔倒或骨折，轻微的心脏疾病即可恶化而危及生命。对于长期患病或患有难治性疾病的老年病人，其血糖控制目标相对于年轻的、较健康的患者应更为宽松。若简单的干预手段不能获得更低的控制目标，则控制HbA1c＜7.5%～8.0%即可。随着年龄增大，自理能力、认知能力、精神状态、经济情况及支持系统的下降，控制目标还可进一步放宽。

为老年患者在选择用药时，应更多的考虑药物安全性，尤其应考虑预防低血糖、心力衰竭、肾功能衰竭、骨折和药物相互作用等方面。低血糖发生风险最小的方案应首选。

同时，相对体健、预期寿命更长的患者，随着时间的推移，发生血管并发症的危险性将增高。因此，应更为严格的控制这类人群的血糖水平（HbA1c＜6.5%～7.0%）、体重、血压和血脂，从而防止或延缓这些并发症的出现，而这通常需要联合治疗。早期治疗能最大限度的改善疾病进程，保护生活质量。

体重

绝大多数（80%）T2DM患者处于肥胖或超重状态。对于这类患者，严格的生活方式干预可改善体重和血糖控制，即使是微小的体重减轻也将降低心血管危险因素。尽管胰岛素抵抗被认为是肥胖患者T2DM的主要致病机制，但这类患者的胰岛功能衰竭程度与体型较瘦的患者相当。因此，肥胖患者更需要多药联合治疗。二甲双胍可减重或对体重无影响，在超重或肥胖患者中应用普遍；其在较瘦患者中同样有效。TZDs对BMI更高的患者效果更好，但与之矛盾的是，TZDs可致体重增加，在肥胖或超重人群中并不是一个很好的选择。GLP-1受体激动剂有减重作用，可能对某些患者效果显著。

减肥手术在严重肥胖患者中日益流行。很多肥胖的T2DM患者在接受了这类手术后血糖可迅速降低。大多数患者可部分或全部摆脱内科治疗，但是手术的疗效持续时间仍不清楚。

对于较瘦的患者，还应考虑隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）的可能，这是一类缓慢进展的T1DM。LADA患者的血糖升高水平相对较低，起病初期通常对口服药物有效，但最终将发展为严重的高血糖症而需要使用强化胰岛素治疗。胰岛相关的自身抗体（如GAD抗体）的检测有助于LADA的诊断，从而使患者尽早得到胰岛素治疗。

性别/种族/遗传学差异

尽管目前认为某些种族特征增加糖尿病的患病风险（胰岛素抵抗在拉丁美洲人群中更明显，β细胞功能缺陷在东亚人群中更多见），但如何利用这些信息制定最佳治疗方案的研究仍处于起步阶段。糖尿病是一种多基因遗传病。从逻辑上来说，选择药物时应将一种药物的作用机制和特定患者的高血糖发生机制相匹配；但是，基于这一原则的治疗方案比较研究很少，主要见于一些容易与T2DM相混淆的单基因糖尿病，例如，青年起病的成人型糖尿病（MODY）中的某些亚型应首选磺脲类药物治疗。性别差异对不同的降糖药物的治疗效果无显著影响，但对于女性患者，应更多的关注某些药物的副作用（例如TZDs导致骨质疏松）。

合并症

冠状动脉疾病 T2DM患者发生动脉粥样硬化的几率增加，对于已患冠状动脉疾病（CVD）或有高危患病风险的T2DM患者，制定CVD的最佳治疗方案很重要。低血糖可使心肌缺血恶化和导致心律失常，故应避免使用易导致低血糖症的药物。若必须使用，则应告知患者，将用药风险降至最低。有研究提出，磺脲类药物因其对心肌细胞钾通道的可能作用而导致心肌缺血恶化，但是在临床上尚未证实。二甲双胍可能存在某些心血管的益处，对CVD患者可能有益。但存在二甲双胍禁忌证的患者禁用。吡格列酮在已患有大血管疾病的患者中可减少心血管不良事件的发生率，因此，吡格列酮也可用于患心血管疾病的患者，但存在心力衰竭的情况除外。一些初步研究显示，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂与心血管病风险和风险因子相关，但目前尚无长期的研究数据说明其临床治疗结果。而关于AGIs和溴隐亭可能降低心血管事件的数据非常有限。

心力衰竭 随着人口老龄化和心肌梗死的死亡率下降，糖尿病合并进行性心力衰竭的患者日益增多。治疗药物种类多，住院次数多，药物禁忌证多，均使得这类患者的治疗难度增加。在这类患者中，应避免使用TZDs。二甲双胍以往禁用于心力衰竭的患者，但目前认为，其可用于非严重性心室功能障碍、同时心血管系统状态稳定及肾功能正常的患者。肠促胰岛素类药物对心血管的影响，包括对心室功能的影响目前正在研究之中。

慢性肾脏疾病 肾病在T2DM患者中非常常见，20%～30%的患者存在中重度肾功能不全(eGFR＜60mL/min)。严重肾功能不全的患者发生低血糖的风险增加，其原因是多方面的。这类患者的胰岛素和肠促胰岛素清除率以及降糖药物的排泄率均降低。此时应减少药物用量，监测和评估药物副作用（如低血糖症、水肿等）。

目前美国处方指南指出，男性肌酐清除率≥133mmol/L(1.5mg/dL),女性肌酐清除率≥124 mmol/L（1.4mg/dL）时慎用二甲双胍。二甲双胍通过肾脏排泄，用于肾功能衰竭的患者时可发生乳酸酸中毒。然而，目前针对以上控制标准是否太过严格，以及对于轻中度肾功能损害的患者使用二甲双胍是否利大于弊，仍存在争论。英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)的指南则较前者更为人性化和循证化，其指出，GFR下降到30mL/min仍可使用，但建议GFR＜45mL/min时减量。

大多数胰岛素促泌剂主要经肾脏清除（瑞格列奈和那格列奈除外），因此CKD患者的低血糖发生风险增加。存在较严重的肾功能不全的患者使用这些药物时必须保持相当高的警惕。格列本脲（优降糖）的作用时间长，代谢产物仍具有活性，应避免在这类患者中使用。吡格列酮不经肾脏排泄，可在CKD患者中使用，但患者有可能发生水肿。DPP-4抑制剂中的西格列汀、维格列汀、沙格列汀均主要经肾脏清除，应用于严重CKD患者时需要减量。但利拉利汀除外，它主要通过肝肠循环清除。GLP-1受体激动剂艾塞那肽也是主要经肾脏清除，禁用于CKD4-5期（GFR＜30mL/min）的患者。利拉鲁肽的安全性尚未明确，但药代动力学研究提示它不经肾脏清除，血药浓度不受肾功能影响。严重的肾功能损害可使所有胰岛素的清除率降低，调整胰岛素剂量时需要特别谨慎。

肝功能障碍 T2DM患者常合并脂肪肝或其他肝脏疾病。有初步证据显示，吡格列酮可使T2DM合并脂肪肝的患者获益，但活动性肝病和丙氨酸氨基转移酶大于其正常上限的2.5倍时禁用。对于肝功能轻度异常的脂肪肝患者，使用该药可获益。磺脲类药物极少导致肝功能异常，在这类患者中无特殊禁忌。在严重肝病时，应避免使用促泌剂，以防低血糖风险增加。肠促胰岛素类药物可在轻度肝功能异常的患者中使用，但合并胰腺炎时禁用。胰岛素在肝功能损害的患者中无使用禁忌，并且在疾病进展期为首选用药。

低血糖症 T2DM患者的低血糖发生率比T1DM患者低，因此长期以来不被重视。但最新的临床试验和横断面研究的结果显示，反复发作低血糖的患者大脑功能障碍的风险增加。ACCORD研究显示，低血糖发生频率在强化组的青少年和成年人中均较高——3倍于常规组。但目前尚无证据表明低血糖是导致强化组死亡率增高的原因。低血糖对老年患者的危险性更大，并且发生次数随血糖控制目标值的降低而增多。低血糖还可导致心律失常、外伤和跌倒（对老年患者非常危险）、意识模糊（从而不能及时采取或不能正确采取措施）、感染（如呼吸道感染，肺炎）。低血糖作为一种致死原因，尚未作系统的报道，因此，其确切发生率还不完全清楚。频发低血糖可引起其他不良后果，如不能正常工作、削弱患者及家属和医务人员对其独立生活的信心。因此，对于该类患者，应有选择的使用不易发生低血糖的治疗方案，并可将血糖控制目标适当放宽。

未来方向/研究需求

目前T2DM的药物疗效比较研究的证据仍相对缺乏，尤其是除二甲双胍以外的单药治疗研究。因此亟需高质量的疗效比较研究，不仅限于血糖控制，还要涉及到治疗费用和对某些患者影响重大的其他方面——如保证生活质量和避免发生致残性并发症，尤其是CVD。另外一个问题是药物作用的持续性，通常与β细胞保护程度相关。这一方面同样亟需更多的数据。这方面的研究有助于稳定代谢控制的成果，减少患者此后的治疗负担。遗传药理学研究将来可很好的指导治疗策略的制定，医师可根据患者不良反应的预测因子和对不良反应的易感性推荐该患者的用药方案。我们需要更多的与疾病表现型和患者/疾病特征相关的临床资料。随着新药物引入T2DM的治疗，更多的研究应集中于新式治疗方案与现有方案的比较，探讨其疗效和安全性。这些研究还应具有相当的样本量和足够长的持续时间才能得出有意义的结论。然而，目前不可能将所有的联合治疗方案及其变更方案都进行大型的头对头比较研究，这需要非常大的样本量，因此在治疗上仍将有赖于临床医生的经验判断。