关注糖尿病性骨关节炎

弗朗西斯

简介

骨关节炎（OA）是世界上导致肌肉骨骼活动障碍的主要原因之一，而衰老与肥胖是OA的两个最主要的危险因素。鉴于目前衰老与肥胖人群数量的急剧增加，骨关节炎在未来几十年里的高发病率是可以预见的，这就意味着需要全关节置换的患者会急剧增加，这无疑会对社会造成沉重负担。由于目前还没有药物能有效的根治骨关节炎，因此，任何有效的预防措施都会极大的改善患者的生活质量，同时也能减轻社会负担。而对疾病危险因素的准确界定能让医务人员将防治信息更好、更个体化地传递给患者。目前，文献里将骨关节炎主要分为以下几个类型：老年性骨关节炎、创伤后骨关节炎、激素紊乱性骨关节炎、遗传性骨关节炎、代谢性骨关节炎。

代谢性骨关节炎是最近才被划分出来的，因为近来有数据表明，在超重/肥胖患者的非负重关节，骨关节炎的发病率也在不断增加，过劳机械损伤显然解释不了这种现象，而一种由脂肪组织产生的叫做脂肪因子的细胞因子进入了我们的视野，它似乎与这一现象相关。另外，最近的流行病学研究显示在代谢综合征人群里，骨关节炎的发病率显著上升，这也进一步加强了这个假说。代谢综合征，又被称作X综合征，是一种包括多种心血管事件独立危险因素的代谢紊乱症候群，包括胰岛素抵抗（2型糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低)，加上以下任意2种情况：高血压、高甘油三酯血症、高密度脂蛋白减少、肥胖、蛋白尿。在工业化国家，糖尿病患者估计达到了总人口的10%，而在一些地区，因为社会、环境、遗传因素的相似，糖尿病通常和肥胖一同出现。因为肥胖是代谢综合征的表现之一，本身也是膝关节骨关节炎的一个很强的危险因素，所以要证明代谢综合征和骨关节炎之间的关系是一个极富挑战性的工作。然而，大量证据表明骨关节炎是遗传性代谢紊乱的一个表现，在遗传性代谢紊乱中，多种互相关联的代谢因素都能促进骨关节炎的进展。一个从普通美国人群中抽样的逻辑回归分析评价了代谢综合征和人口加权变量的关系，结果很有趣，59%的骨关节炎患者合并有代谢综合征，而在不患骨关节炎人群中，仅有23%的人有代谢综合征。代谢综合征包含的5个独立心血管危险因素中，每一个的发病率都在骨关节炎患者中明显升高（就算肥胖被控制了，这种联系仍然存在）。在这个研究中，值得注意的是，在对照人群中发病率只有13%的糖尿病在骨关节炎患者人群中上升到了30%。糖尿病独立于肥胖以外的致骨关节炎作用机制仍然不清楚。

表1 骨关节炎与糖尿病的横断面研究

流行病学数据

第一篇描述了骨关节炎与糖尿病关系的论文发表于1961年(表1)，作者对比了30例糖尿病患者和30例对照者的6个解剖学部位影像学确诊的骨关节炎的发病数，这两者的相关性在足和膝关节有统计学差异。有学者在809个因为骨关节炎进行膝或髋关节置换术的患者中，根据非胰岛素依赖型糖尿病发生与否来研究骨关节炎的表现形式。非胰岛素依赖型糖尿病患者更容易有双侧骨关节炎(校正OR 2.2，95%CI 0.8～6.4)。可能是数据统计上的原因，全身性的骨关节炎与非胰岛素依赖型糖尿病在此研究中没有见到联系。一项关于空腹血糖浓度(FPG)与骨关节炎损害部位在临床、病理和流行病学之间的关系的研究评价了1,026例患者，骨关节炎患者的平均FPG(99±22.2 mg/dl)明显高于(P＜0.01)普通对照人群的平均FPG(88±19.9mg/dl)。有趣的是，非胰岛素依赖型糖尿病患者的红细胞沉降率(P＜0.01)与静息痛指数(P＜0.02)更高。共有1,003名45～64岁Chingford女性完成了心血管事件危险因素问卷调查，对任意膝盖的膝骨关节炎，与变量显著相关的是血糖升高（OR 1.95，95%CI 1.08～3.59)与胆固醇升高（OR 2.06，95%CI 1.06～3.98)。最近的一项研究旨在验证血管内皮细胞粘附因子1是否能作为严重膝或髋关节骨关节炎的预测指标。作者对比了1990～2005年间60名因严重骨关节炎行关节置换术患者与852名未行关节置换术患者，虽然没有讨论，在文中可以看出非胰岛素依赖型糖尿病发病率在关节置换患者中有上升趋势(18.3%vs 6.3%)，但没有统计学意义(P=0.06)。一项阴性对照研究显示，空腹血糖受损或非胰岛素依赖型糖尿病与骨关节炎关节置换无关，相反的是，另外一项研究显示，这两者之间有联系趋势，只是没有达到统计学意义。

根据这些病例对照研究，我们不能确切的得出糖尿病或高血糖是骨关节炎的独立危险因素这个结论，因为如年龄、体重、活动度等许多潜在混杂因素对结果都存在影响。但是，通过这些研究，也可能给我们提示了糖尿病或高血糖和骨关节炎之间是有联系的。

体外实验数据

软骨细胞能感受软骨基质、滑液和较少程度的软骨下骨里的葡萄糖浓度，并以此为葡萄糖来源进行糖酵解。通过感受葡萄糖浓度，软骨细胞调节其细胞内代谢对外界做出相应的应答。软骨细胞表达多个亚型的葡萄糖转运体 (GLUT）/SLC2A 家族，葡萄糖/多元醇转运体是葡萄糖利用的第一个限速酶。其中葡萄糖转运体-1尤其重要，它同时受同化和分解代谢的刺激。但是，关于细胞外高糖浓度对关节软骨细胞功能作用的研究还很少。高血糖减少脱氢抗坏血酸运输到软骨细胞内，它可能会阻碍Ⅱ型胶原的合成，高血糖症同时增加活性氧（ROS）的形成，活性氧是已知破坏软骨的主要有害物质。有趣的是，正常软骨细胞可以将其胞内葡萄糖浓度控制在一定的范围内，骨关节炎软骨细胞却无法在高糖环境下下调其胞内葡萄糖浓度，反而积累更多的葡萄糖和生产更多的活性氧成分。

增多的糖基化终末产物（AGEs），即由于高血糖，蛋白质与脂肪的非酶促糖基化和氧化产物，累积于多个糖尿病组织（如血管）中。同样，糖基化终末产物累积在老化与患骨关节炎的软骨中，会导致软骨基质变得僵硬，对机械应激更加敏感。在它对软骨基质的毒性作用中，糖基化终末产物也可以与其膜受体结合，此受体在许多细胞类型包括软骨细胞上均有表达。糖基化终末产物一旦与其受体结合，一系列下游信号通路即被激活，这些信号通路的激活可使促炎症因子以及促分解介质过表达，使一些软骨细胞分化表型发生变化。据我所知，到目前为止，没有实验研究评估过糖尿病软骨（不论是人类还是动物）与正常软骨相比，糖基化终末产物形成水平的差异。然而，认为糖尿病软骨基质中的葡萄糖浓度增加将导致相同的有害结果是合理的。

体内实验数据

在公认的模拟1型糖尿病的链脲霉素诱发糖尿病大鼠模型中，软骨对胰岛素样生长因子-1(IGF-1）的同化作用存在抵抗，这种情况经垂体切除术后得到缓解，这表明在组织级别代谢障碍的存在。在此模型中，值得注意的是70天后，滑膜有重度重构和胶原沉积。

人体研究数据

肌肉运动及感觉功能障碍可能是关节损伤的发病机制中的重要因素。被广泛接受的是，骨关节炎患者局部受累关节有肌肉的损伤和振动觉丧失。有趣的是，此神经功能障碍存在于至少是髋关节骨关节炎患者的局部和全身，表明周围神经系统病变的普遍化。糖尿病神经病变主要有两个表现。首先是夏科氏关节，一种罕见但极具破坏性的并发症，它可导致关节畸形，最终导致截肢或继发骨关节炎。第二种主要是对称的、主要累及感觉神经的多神经病变，往往伴随着自主神经病变。后一种糖尿病神经病变可能就是先前提到的导致肌肉萎缩和关节松弛的骨关节炎的周围神经病变。我推测这种糖尿病引发的外周神经受损可能是糖尿病患者更易患骨关节炎的危险因素。

糖尿病最初被认为是一种非炎症性疾病。但是，我们现在知道，高血糖可以触发低水平的全身性炎症反应，这解释了为什么在糖尿病患者中发生心血管事件的风险增加。全身炎症反应和软骨丢失有关。虽然代谢综合征是一个众所周知的温和的全身性炎症反应，我推测单独的高血糖症所引起的全身性炎症也可能影响骨关节炎的进展。

图1 糖尿病性骨关节炎的一般表现

鉴于这些强有力的骨关节炎和糖尿病相关性的研究（图1），现在是时候鼓励科学界进行前瞻性研究确认或否认这种假说。体外和体内的实验应该被设计，以便更好地了解这两种疾病的潜在相互作用的机制。这些临床和实验研究也将有助于解释1型和 2 型糖尿病是否会增加骨关节炎发生风险。最后，通过更好地了解糖尿病诱发的骨关节炎与其他情况导致的骨关节炎，制定出个体化的预防和治疗方案。

假说：高血糖症是骨关节炎关节退化的主要诱因。内环境葡萄糖浓度升高通过增加糖基化终末产物的形成可以改变软骨基质，继而，激活软骨细胞和滑膜细胞产生促退化和促炎性介质，降低软骨下骨质量。软骨细胞表面葡萄糖转运体功能的改变参与了软骨持续损害的过程。此外，高血糖症诱导的全身性炎症反应加剧了骨关节炎的进展。最后，高血糖症的神经毒性导致神经肌肉萎缩，也将因为不能固定关节而使骨关节炎恶化。

研究目标

● 非胰岛素依赖型和胰岛素依赖型糖尿病患者的骨关节炎流行病学趋势是什么？

● 胰岛素是软骨退化的潜在保护因素吗？

● 糖尿病诱发的骨关节炎表型的特征是什么？

● 抗糖尿病药物能用于骨性关节治疗吗？（如过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂等）。