核苷(酸)类药物联合激素治疗慢性HBV感染合并肾病综合征的疗效观察

方佩佩 金玲湘 林巍 周光耀

[摘要] 目的 探讨核苷（酸）类抗病毒药物联合激素治疗慢性HBV感染合并肾病综合征（NS）的临床疗效。 方法 18例慢性HBV感染合并NS患者随机分为三组：慢性活动性乙肝组（A组）、慢性HBV携带者组（B组）和非活动性HBV携带者组（C组），均予激素治疗，前两组联用抗病毒药物，而C组未联用，观察24 h尿蛋白定量、肝功能及HBV DNA水平。 结果 所有患者尿蛋白均有所下降，前两组的HBV DNA载量有所下降，而C组则有部分出现HBV的再激活并伴不同程度的肝损。 结论 慢性HBV感染合并NS在接受激素治疗时，应及时予以规范的抗病毒治疗，可有效避免激素引起的乙肝病毒再激活。

[关键词] 核苷（酸）类药物；激素；乙肝；原发性肾病综合征

[中图分类号] R692.3；R512.62[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2012）16-0071-02

Clinical efficacy of nucleoside (acid) drugs combined with glucocorticoid in treatment of chronic HBV infection complicated with nephrotic syndrome

FANG Peipei JIN Lingxiang LIN Wei ZHOU Guangyao

Department of Infectious Diseases, the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou 325000, China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of nucleoside (acid) drugs combined with glucocorticoid in treatment of chronic hepatitis B virus infection complicated with nephrotic syndrome. Methods Eighteen patients with HBV infection complicated with nephrotic syndrome were treated by glucocorticoid, parts of them were also treated by nucleoside (acid) drugs. The 24-hour urinary protein, liver function and HBV DNA level were observed. Results After the treatment of glucocorticoid, all the urinary protein were decreased. The HBV DNA levels of the groups together with the treatment of nucleoside (acid) drugs were reduced while the HBV DNA of the third group was broken through and with varying degrees of liver damage. Conclusion Antiviral therapy should be adopted when chronic HBV infection complicated with nephrotic syndrome receiving hormone therapy, which can effectively avoid the HBV reactivation caused by hormone.

[Key words] Nucleoside (acid) drugs; Glucocorticoid; Hepatitis B; Primary nephrotic syndrome

慢性HBV感染合并肾脏疾病患者主要包括两种情况：①HBV相关肾损害，主要为HBV相关肾小球肾炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-AG）；②合并其他肾病，包括肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）、慢性肾小球肾炎等。其中肾病综合征患者常需应用糖皮质激素治疗，目的在于消除或减少尿蛋白，防止或延缓肾功能恶化。患者如同时合并乙肝病毒感染则因为病毒复制的问题而使治疗变得相当棘手。本研究旨在观察核苷（酸）类抗病毒药物联合激素治疗慢性HBV感染合并原发性肾病综合征患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2008年8月～2011年6月在温州医学院附属第二医院肾内科及感染内科住院治疗的慢性HBV感染合并原发性肾病综合征的患者共18例，其中男11例，女7例，年龄16～60岁，平均38.5岁。所有病例临床均符合肾病综合征的诊断标准：24 h尿蛋白定量≥3.5 g，血浆白蛋白≤30 g/L，血脂升高，伴或不伴浮肿，均有糖皮质激素的临床应用指征。18例患者血清HBsAg、HBcAb均阳性，其中5例患者HBV-DNA＜5×102copies/mL，其余13例HBV DNA水平（5×102～7.5×108）copies/mL；11例患者肝功能水平正常，其余7例有不同程度的肝功能异常，ALT水平（35～365）IU/L。18例患者均在我院或外院肾内科住院治疗过，行肾活检病理检查，包括光镜、免疫荧光及电镜检查，肾组织中均未找到HBV抗原后排除乙肝病毒相关性肾炎。排除标准：①合并其他嗜肝或非嗜肝病毒感染引起的病毒性肝炎；②合并酒精性肝病、药物性肝损、中毒性肝病、遗传代谢性肝病、自身免疫性肝病等；③联用糖皮质激素外的其他免疫抑制剂。

1.2 方法

1.2.1 分组方法18例患者均应用激素减少尿蛋白，按照患者是否加用抗病毒治疗分为三组：A组7例为慢性活动性乙型肝炎，在激素治疗前1～2周开始接受口服核苷（酸）类抗病毒药物；B组6例为慢性HBV携带者，在激素治疗同时加用核苷（酸）类抗病毒药物；C组5例为非活动性HBV携带者，未加用口服核苷（酸）类抗病毒治疗。所有患者在病程中出现肝损时则同时加用普通护肝治疗。

1.2.2 治疗方法考虑到阿德福韦酯对肾功能有影响，故根据患者的经济情况，酌情选用拉米夫定及恩替卡韦两种口服核苷（酸）类药物。激素（包括强的松片及甲基强的松龙片）均在肾内科医师指导下增减。

1.2.3 观察指标统计治疗前及治疗后4周、12周、24周时的24 h尿蛋白定量、肝功能、HBV-DNA定量情况。

1.3 统计学方法

采用SPSS 11.5统计学软件进行分析；所有数据以（x±s）表示，多组比较采用单因素方差分析，用Levene法检验方差齐性，方差齐时多组间均数比较采用LSD检验，方差不齐时采用Tamhanes检验，P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝脏方面的情况

A组患者在加用口服核苷（酸）类药物及护肝治疗后，肝功能水平逐渐复常，HBV DNA载量明显下降。B组患者在治疗过程中未出现明显的肝功能损害，HBV DNA载量也有明显下降。C组5例患者中有3例出现HBV再激活，出现不同程度的肝损，其中1例表现为肝功能衰竭，经积极护肝、退黄及输注新鲜血浆及白蛋白后好转。见表1、表2。

表1 各组患者治疗前后ALT变化（x±s，IU/L）

注：*与治疗前比较，Fa=4.28，Fb=4.13，Fc=4.33，*P ＜ 0.05；△与治疗前比较，Fa=4.56，Fb=4.32，Fc=4.41，△P ＜ 0.05；○与治疗前比较，Fa=4.38，Fb=4.44，Fc=4.65，○P ＜ 0.05

表2 各组患者治疗前后HBV DNA（拷贝数的对数值）变化（x±s）

注：*与治疗前比较，Fa=5.16，Fb=5.23，Fc=5.21，*P ＜ 0.05；△与治疗前比较，Fa=5.66，Fb=5.28，Fc=5.30，△P ＜ 0.05；○与治疗前比较，Fa=5.42，Fb=5.58，Fc=5.34，○P ＜ 0.05

2.2 肾脏方面的情况

15例患者应用足量激素后短期内达到完全缓解（多次测定尿蛋白阴性，血浆白蛋白正常或接近正常），2例在激素减量6个月后也达到完全缓解，只有1例达到部分缓解（24 h尿蛋白减少50%以上，血浆白蛋白上升50%以上）。见表3。

3 讨论

近年来，越来越多的临床研究发现，慢性乙型肝炎患者及HBV携带者在接受各种形式的免疫抑制治疗时，可以引起病毒再激活，导致肝损害。目前对HBV再激活可定义为慢性HBV感染或过去感染HBV者在免疫抑制治疗期间或之后，体内HBV病毒复制从低水平增加到高水平，血清HBV DNA水平比基线水平升高10倍或以上，或者HBV DNA绝对值超过109copies/mL或者血清HBV DNA从阴性转为阳性，即为再激活[1]。再激活常伴有疾病活动或肝炎复燃，可导致临床明显的急性肝炎，严重者可致肝功能衰竭和死亡。

有资料显示，在原发性肾病综合征患者中，血清HBV感染标志物阳性率近40%[2]。肾病综合征患者常需应用糖皮质激素治疗，目的在于消除或减少尿蛋白，防止或延缓肾功能恶化。糖皮质激素为免疫抑制剂，可以通过全面抑制免疫应答和炎症反应而有利于HBV DNA复制、转录和表达；糖皮质激素还可与HBV基因组中的糖皮质激素反应元件结合，激活HBV基因表达，使HBV复制再度活跃，引起HBV的再激活[3，4]。

Cheng AL等[5]对50例侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者进行前瞻性研究，无类固醇和含类固醇两个治疗组的HBV再激活率分别为38%和73%，前者明显低于后者，这说明皮质类固醇类药物可以明显增加HBV再激活的危险性。

根据2010年《慢性乙型肝炎防治指南》，抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键，只要有适应证且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg；若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷（酸）类似物进行抗病毒[6]。

本研究观察了18例原发性肾病综合征合并慢性HBV感染的患者，15例患者应用足量激素后短期内达到完全缓解，2例在激素减量6个月后也达到完全缓解，只有1例达到部分缓解。慢性活动性乙肝及慢性HBV携带者组患者在激素治疗前或同时加用口服核苷（酸）类抗病毒药物，HBV DNA载量下降，前者肝功能逐渐复常，后者未出现明显的肝损；而非活动性HBV携带者组在激素治疗过程中因各种原因未加用抗病毒治疗，在激素治疗后，HBV DNA再激活，肝功能也有不同程度的受损。

综上所述，在慢性HBV感染合并肾病综合征的患者中，即使HBV DNA载量低于检测值下限，在接受足量糖皮质激素治疗时，也需及时加用口服核苷（酸）类抗病毒药物，治疗过程中需密切监测肝功能及HBV DNA水平，同时，激素治疗的时间不宜过长。

[参考文献]

[1]李新慧，吴超. 乙肝病毒再激活的危险因素和防治方案[J]. 中华临床医师杂志（电子版），2011，5（1）：133-136.

[2]汤颖，钟一红，丁小强. 肾小球肾炎合并乙肝病毒感染的治疗[J]. 复旦学报（医学版），2007，34（6）：931-934.

[3]Shiota G，Harada K，Oyama K，et al. Severe exacerbation of hepatitis after short-term corticosteroid therapy in a patients with “latent” chronic hepatitis B[J]. Liver，2000，20（5）：415-420.

[4]Liaw YF. Hepatitis viruses under immunosuppressive agents[J]. J Gastroenterol Hepatol，1998，13（1）：14-20.

[5]Cheng AL，Hsiung CA，Su IJ，et al. Steroid-free chemotherapy decreases risk of hepatitis B virus (HBV) reactivation in HBV-carriers with lymphoma[J]. Hepatology，2003，37（6）：1320-1328.

[6]中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版[J]. 中华实验和临床感染病杂志（电子版），2011，5（1）：50-60.

（收稿日期：2011-10-09）