阿司匹林联合低分子肝素治疗30例习惯性流产合并抗磷脂综合征的临床观察

周晓

[摘要] 目的 分析阿司匹林联合低分子肝素治疗习惯性流产的疗效。 方法 将91例不明原因习惯性流产患者随机分为阿司匹林组（单药治疗组）、低分子肝素联合阿司匹林组（联合治疗组）和安慰剂组（对照组），用药时间从宫内妊娠确诊开始直至临产或者发生流产、早产，比较组间的活产率、流产率、产科并发症以及母婴不良结局发生率。 结果 单药治疗组、联合治疗组及对照组活产率、流产率、分娩孕周、瘀斑组间比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。联合治疗组优于其他两组。 结论 阿司匹林联合低分子肝素治疗能有效改善抗磷脂综合征习惯性流产患者的妊娠结局。

[关键词] 阿司匹林；低分子肝素；抗磷脂综合征；习惯性流产

[中图分类号] R714.21[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2012）16-0060-03

The effect of aspirin combined with low molecular weight heparin in treatment of 30 patients withhabitual abortion and anti-phospholipid syndrome

ZHOU Xiao

Department of Gynecology, Zhejiang Province Zhoushan City MCH, Zhoushan 316004, China

[Abstract] Objective To compare the efficacy of aspirin and aspirin combined with low molecular weight heparin in treatment of habitual abortion. MethodsAll of 91 patients with unexplained habitual abortion were randomly divided into aspirin group (single drug group) and aspirin combined with low molecular weight heparin group (combine drug group) and placebo group (control group). Medication time was pregnancy to parturient or abortion orpremature delivery. The rate of live birth and the rate of abortion and obstetric complication and the rate of adverse outcome with maternal and child. Results The rate of live birth and the rate of abortion and the gestational weeks ofdelivery and petechia were all significant among single drug group and combine drug group and control group (P ＜ 0.05). Conclusion Aspirin combined with low molecular weight heparin can improve the pregnancy outcome of the patients with habitual abortion and anti-phospholipid syndrome.

[Key words] Aspirin; Low molecular weight heparin; Anti-phospholipid syndrome; Habitual abortion

习惯性流产（habitual abortion），又称反复自然流产（recurrent spontaneous abortion），属不孕症范围，是许多影响妊娠疾病的共同结局，其发病率为总妊娠的1%[1]。习惯性流产的常见原因有胚胎染色体异常、免疫异常、感染等，但也有很大部分患者流产的原因不明[2]。抗磷脂综合征（anti-phospholipid syndrome，APS）是指抗磷脂抗体临床征象的总称。国内外对习惯性流产合并抗磷脂综合征的治疗，多以低分子肝素和阿司匹林为常用的治疗药物，但是既往文献报道对其有效性的评价不一[3-5]。本文拟采用随机对照研究，分析低分子肝素和阿司匹林联合治疗习惯性流产合并抗磷脂综合征的有效性和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2007年1月～2011年6月间于本院妇产科就诊的习惯性流产合并抗磷脂综合征患者。按照随机分组的原则，分为联合组、单药组和对照组三组。纳入标准：①既往流产≥3次（生化妊娠不计入流产次数），配偶双方核型正常，产妇经超声诊断排除子宫器质性病变；②年龄≥18岁；（3）明确合并抗磷脂综合征。排除标准：①既往有动脉或静脉栓塞史；②有糖尿病或甲状腺功能异常等内分泌疾病。

1.2 给药方法

①给药时间：从正常妊娠确诊开始用药，至分娩或者妊娠中止。②给药途径及剂量：联合组给予阿司匹林肠溶片100 mg，口服，每日1次；加低分子肝素（0.3 mL：3075AXaIU）皮下注射，每日1次；单药组阿司匹林肠溶片100 mg、口服、每日1次；对照组安慰剂，口服，每日1次。所有妊娠妇女均在早孕期间给予口服叶酸片（400 μg，1次/d）预防神经管缺陷。

1.3 观察指标

①主要观察指标：妊娠率、活产率、绝对活产率3项指标。②次要观察指标：分娩出血量、分娩孕周、子痫前期、HELLP综合征/胎盘早剥、流产、流产孕周、死胎（20周以后），以及孕妇胃肠道反应、血小板减少、瘀斑和新生儿畸形的发生率等11项指标。③孕期常规进行各项产前检查，在每次产前检查时进行产前检查的同时观察上述各项指标。新生儿分娩后由新生儿医生及产科医生共同评估和记录新生儿畸形的发生情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 13.0软件进行数据的录入、统计与分析。三组妊娠率、活产率、绝对活产率、流产率、死胎、新生儿畸形、子痫前期发生率、HELLP/胎盘早剥、瘀斑以及胃肠道反应发生率的比较应用卡方检验，三组流产孕周、分娩孕周、分娩出血量的比较用One-way ANOVA计算，组内比较用SNK法；P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

2007年1月～2011年6月间不明原因习惯性流产患者91例，其中联合组31例，年龄（35±4.23）岁，既往流产次数（3.28±0.76）次；单药组30例，年龄（34±4.68）岁，既往流产次数（3.29±1.23）次；对照组30例，年龄（34±4.79）岁，既往流产次数（2.92±1.08）次。各组在年龄、高龄产妇人数、既往流产次数以及入组时妊娠人数比较，差异均无统计学意义。

2.2 各组主要研究指标比较

三组研究对象中共47人妊娠，22例活产。单药治疗组、联合治疗组及对照组的妊娠率比较，差异无统计学意义（P = 0.074）；活产率、绝对活产率比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。见表1。

2.3 各组次要研究指标（计数资料）比较

流产率、瘀斑发生率三组比较有统计学意义（P ＜ 0.05），子痫前期、血小板减少、胃肠道反应的发生率三组比较无统计学意义（P ＞ 0.05）。见表2。

2.4 各组次要研究指标（计量资料）比较

三组分娩孕周比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）；流产孕周、分娩出血量比较，差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。应用LSD法对分娩孕周进行组内两两比较，联合治疗组优于单药治疗组、对照组，差异有统计学意义（P = 0.000）； 见表3、4。

3 讨论

3.1 有效性分析

本研究发现低分子肝素和阿司匹林均能有效增加习惯性流产合并抗磷脂综合征产妇的活产率，有效降低其流产率，延长妊娠孕周。联合组优于单药组和对照组，单药组优于对照组。分析原因，绒毛微血管栓塞是抗磷脂综合征习惯性流产的主要原因[6，7]。阿司匹林在治疗该类习惯性流产上其机制主要是通过改善局部血循环，抑制血小板活性，预防微血栓形成[8]。阿司匹林为乙酰水杨酸类药，主要是在前列腺素合成过程中作用于第一个合成酶——环氧化酶，通过脂肪酸环氧化酶达到不可逆乙酰化而使环氧化酶失活，从而抑制PGI2和TXA2的合成。但如果单用阿司匹林虽然能有效阻止抗磷脂综合征孕妇的血栓形成，而能提高活产率、减低流产；但并不能有效抑制抗磷脂抗体的生成。因此，单用阿司匹林时，在提高此类孕妇的活产率和降低流产率的效果上有一定的局限性。

低分子肝素钙是普通肝素通过化学分解或酶催化裂解等方法制成的分子量较小（分子量4 000~6 500D）的肝素片段。低分子肝素钙具有抗凝、抗炎、抑制补体活性，影响滋养细胞发育能力及侵袭力等作用[9]。低分子肝素钙在治疗习惯性流产合并抗磷脂综合征时，不仅能有效抑制抗心磷脂抗体（ACA）的产生，还能改善胚胎的血液循环、阻止血栓的形成。Girardi等[10]在小鼠模型中发现激活补体是抗磷脂抗体导致习惯性流产的重要作用机制之一，应用抗凝类药物能有效抑制补体的激活，从而减少或避免APA诱导的流产。因此，在治疗习惯性流产合并抗磷脂综合征时，低分子肝素钙与阿司匹林相比较，不仅能有效治疗和预防血栓的形成，还能有效抑制抗磷脂抗体的产生。本组应用阿司匹林联合低分子肝素钙治疗习惯性流产合并抗磷脂综合征，不仅通过有效抗凝提高了活产率，还通过有效抑制抗磷脂抗体的活性，进一步提高了活产率、降低了流产率。

3.2 安全性分析

为了比较各组治疗的安全性，本研究比较了各组在治疗前后瘀斑、胃肠道反应、血小板减少、子痫、死胎、新生儿畸形的发生率，结果显示，单药治疗组、联合治疗组并不会显著增加患者血小板减少、胃肠道反应等的发生率，说明在本研究中并未发现无论是阿司匹林单药治疗，还是联合低分子肝素治疗会增加习惯性流产患者妊娠期间以上不良反应的发生率，肝素和阿司匹林在孕妇中的应用具有一定的安全性。肝素、阿司匹林均不易通过胎盘屏障，理论上孕妇应用对胎儿影响不大。不过也有学者研究发现长时间应用肝素，可引起骨质疏松、皮疹、药热等过敏反应以及皮下针眼出血等出血倾向、血小板减少、胎儿生长受限等不良反应[11]，因此，肝素、阿司匹林单药或者联合用药的临床应用尚需更多的研究加以证实。

综上所述，低分子肝素、阿司匹林能有效改善习惯性流产合并抗磷脂综合征孕妇的妊娠结局，且未发现明显药物不良反应。但笔者认为，目前阿司匹林、低分子肝素以及联合用药在孕妇临床应用的安全性研究结果报道不一，临床医生在应用阿司匹林和低分子肝素治疗习惯性流产时仍应结合实际情况，权衡利弊、谨慎使用。

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[10]Girardi G， Redecha P， Salmon J， et al. A potential mechanism for therapeutics efficacy ofheparin in antiphospholipid antibodies induced pregnancy loss inhibition of complement[J]. Nat Med，2004，10（5）：1222-1226.

[11]陈宏霞，曹伍兰. 小剂量低分子肝素在高凝状态复发性[J]. 中国实用妇科与产科杂志，2009，25（9）：703-704.

（收稿日期：2012-01-12）