阿片肽系统在增生性瘢痕感觉异常中充当的角色

朱江婷 程飚 刘宏伟

全世界每年约有1亿多创伤患者发生病理性的瘢痕增生。过度增生的瘢痕属于一种皮肤纤维的增生性疾病[1]，多由烧伤、撕裂伤、摩擦伤、手术损伤、洞穿性损伤和预防接种等各类创伤造成创面的病理性愈合而产生，因为有真皮深层的损伤，这些患者往往伴有瘙痒、疼痛和挛缩等症状[2]，其中尤以瘙痒与灼痛两种感觉异常最为常见。既往研究表明，烧伤患者中87%的成人和100%的儿童都受到以上两种症状的影响[3-4]，其中有73.3%的患者表现为痒，67.6%的患者则表现有明显的痛感[5]。瘢痕增生早期，瘙痒越重者，瘢痕增厚越快，如此形成恶性循环，在生理上和心理上严重影响了增生性瘢痕患者的生活质量。

1皮肤瘙痒的相关机制

关于皮肤的痛痒机制，Bigliardi-Qi曾提出分层假说，认为瘙痒（itch）是表皮无髓神经C-纤维产生，疼痛（pain）则是真皮的无髓神经纤维产生[6]。随后也有很多学者认为：轻微地刺激伤害感受器产生瘙痒，而强烈地刺激将产生疼痛。同时，瘙痒可被搔抓所产生的痛感所抑制，实验还证实，各种形式的疼痛刺激均能在不同程度上抑制瘙痒。因此，瘙痒和疼痛之间可能存在极为复杂的关系[7]。在瘙痒研究方面，一般将之分为中枢性瘙痒和外周性瘙痒。外周性瘙痒主要是由一些瘙痒介质引起的。肥大细胞脱颗粒释放的组胺是最早发现的瘙痒介质之一，也是经典的瘙痒介质。前已述及，瘙痒是表皮无髓神经C-纤维产生，组胺与C纤维上的H1受体结合为瘙痒发生的主要机制[1]。除了组胺，还有5-羟色胺（5-HT）、P物质、前列腺素、血清素、白介素-2、糜蛋白酶、类胰蛋白酶等一些大家熟知的瘙痒介质。这些瘙痒介质绝大多数不是直接作用于神经纤维而是通过激活皮肤的肥大细胞脱颗粒使组胺释放增加而介导瘙痒，这些可以简单地理解为促组胺释放剂[8]。其中5-羟色胺属血管活性胺类，属于一种炎性介质和神经递质，可直接作用于皮肤感受伤害的无髓鞘C纤维末梢并传入冲动进行调节，释放细胞因子产生痒觉[9]。P物质属于速激肽家族的11肽，从背根神经节传到周围感觉神经末梢。P物质与感觉有关，不仅在小无髓C-神经纤维中作为痛痒的介质，而且可以逆分泌引起炎症，造成肥大细胞脱颗粒、微血管血浆外渗。因此，确定了合适的部位、时间等因素进行P物质的皮内注射，可能引起局部潮红、风团和瘙痒等症状[10-11]。故而P物质也可称之为成熟瘢痕感觉症状的调节因子。白介素-31（interkeukin 31,IL-31）是一种新发现的T细胞因子，能在一种转基因鼠模型中引起剧烈瘙痒和皮炎。IL-31属于一种二聚体受体，包括IL-31受体A和致癌蛋白M受体。存在于皮肤中C类神经纤维和角蛋白细胞、脊髓背根神经节，有报道显示其可能参与瘙痒信号的传递[12]。

近年的研究表明，瘙痒症状明显的银屑病和特应性皮炎患者血液中β-内啡肽的浓度明显增高[6]。瘙痒症患者血浆中强啡肽的含量也明显高于正常人对照组[13]。在皮肤组织中同样发现了阿片肽的变化，而且有实验证明，除去或局部封闭皮肤阿片肽受体能减少瘙痒[8]。这提示我们，阿片样肽及其受体在瘙痒发生的病理生理过程中扮演了重要角色。

2阿片肽可能参与皮肤瘙痒的发生

阿片样肽是一种存在于脑、神经和外周组织中吗啡样的神经活性物质，有激素和神经递质的功能，对中枢神经系统及外周器官均起作用，是参与神经系统、内分泌系统和免疫系统的重要因素，被称为神经免疫肽[14]。内源性阿片肽属于D蛋白耦合受体家族，包括内啡肽、脑啡肽和强啡肽，通过激活其相应的受体来发挥生物学效应。阿片类受体最具活性的亚型有3种：mu型（μ-opioid receptor, MOR）、kappa型（κ-opioid receptor, KOR）和delta型（δ opioid receptor, DOR）[7]。近来有研究发现，阿片肽系统在表皮的各层均有表达，MOR主要表达于表皮的角质形成细胞[15]，在真皮层，MOR多在皮肤附件中表达，如汗腺、皮脂腺及毛囊[16]，而真皮层的成纤维细胞膜表面则主要表达DOR和KOR[17]。这似乎与前面所述的“分层假说”相契合，表明阿片肽参与皮肤与神经的直接联系。众所周知，阿片肽的特征之一就是其明确的止痛作用，在以往的研究中，阿片肽及其受体完全被认为是与疼痛相关的主要因子[18]，并在人体上体现出良好周围性镇痛效应，局部应用阿片肽已经作为治疗多种疼痛（包括多种皮肤类）的药物[19-20]。而程飚等[21]将增生性瘢痕与正常皮肤对照，采用免疫荧光染色及RT-PCR证实：在有感觉异常的增生性瘢痕患者的表皮和真皮MOR/DOR/KOR的表达明显高于正常皮肤。此外，β内啡肽在增生性瘢痕中的表达也明显增高[22]。种种迹象表明，阿片肽在增生性瘢痕的感觉异常的发生与抑制中发挥着重要作用。根据当前的研究结果，有关阿片肽引起增生性瘢痕患者瘙痒的机制存在多种解释。

2.1直接激活阿片肽系统：也已证实，无髓鞘的周围性感觉神经纤维及其末梢具有阿片肽受体系统[23]。且研究数据显示，周围性MOR集中在表皮与真皮交界的周围性神经末梢周围，神经末梢通过MOR特异性配体β-内啡肽传导瘙痒信号。在瘢痕重塑时，阿片肽对周围神经末梢的直接刺激在一定程度上与未成熟的、异常隆起的瘢痕患者的瘙痒感有关[24]。有研究表明，μ型阿片肽能诱发瘙痒[25]，Atsuki 等[26]在小鼠皮内同时注射了选择性MOR激动剂、DOR、KOR激动剂，结果显示MOR激动剂可引起小鼠的瘙痒行为。也有研究发现，硬膜内和硬膜外给予阿片肽后患者出现了搔抓鼻子周围以及上面部的特殊行为[27]。这种现象可以解释为高浓度的阿片肽受体聚集在支配面部的三叉神经脊柱核周围。脊髓给予MOR激动剂可以引起节段性的痛觉缺失，伴节段性的瘙痒[7]。而且有研究表明慢性瘙痒性皮肤疾病角质形成细胞中MOR下调，而其下调能引起以下效应：①MOR系统的内源性配体不再与角质形成细胞上的MOR结合，因此更多的配体则与表皮神经末梢的MOR结合。这会导致传入中枢神经系统的痒信号增加；②在增厚的表皮中表皮神经纤维是被拉伸的，这会增加周围神经末梢的敏感性，再次导致痒信号增加[28]。体内蓄积的内啡肽对中枢MOR持续刺激能引起瘙痒增加，通过对患者使用一种口服MOR拮抗剂纳曲酮的观察，结果明显减轻瘙痒症状。证实了μ型阿片肽可引起痒感，而MOR拮抗剂可明显抑制瘙痒的结论。这些结果表明，MOR在周围性瘙痒中充当重要角色。所以其拮抗剂的应用能抑制动物瘙痒模型的症状，也能抑制胆汁瘀积性瘙痒[29]。有人在动物实验中证实，k型阿片肽拮抗剂也能诱发瘙痒，而k型阿片肽激动剂则减轻μ型阿片肽引起的瘙痒。最近一项研究发现，用KOR激动剂－纳夫拉啡治疗表现出明显的抗瘙痒作用。说明引起瘙痒的MOR和KOR激活与抑制状态对瘙痒的形成与控制十分重要[12]。

2.2 引起组胺释放：不同的瘙痒性疾病可能由不同的周围性介质和受体引起[7,30]。非烧伤引起的瘙痒可能大多为单因素起源，而在烧（创）伤患者形成瘢痕增生，产生的瘙痒可能为多因素起源，其中包括炎性因子的释放对周围神经造成损伤[31]；与其他皮炎引起的瘙痒一样，组胺可能也是一个主要的角色[32]；另外，在烧伤创面的愈合过程中组胺的释放增加，还伴有创面肥大细胞数量的增加[33]。周围感觉神经的激动则引起介质的释放，如神经肽和神经营养因子，他们可刺激肥大细胞释放组胺、白三烯、前列腺素、蛋白酶、生长因子和细胞因子。这些因子能轮流激活和刺激周围包含神经肽的C纤维[34-35]。C纤维末梢可能表达不同的受体，如组胺受体、阿片肽受体、P物质受体、NK细胞受体[31]。当组织受到不同因素刺激时则由肥大细胞释放组胺[36]。一旦组胺释放则激活C类神经纤维触发瘙痒。当前的研究依然认为，组胺是一种主要的阿片肽引起瘙痒的介质。一些阿片肽如吗啡、可待因以非免疫方式诱导肥大细胞释放组胺[37]。病理性瘢痕形成过程中的瘙痒很有可能有组胺的介入。

2.3 炎症和直接损伤C类神经纤维:增生性瘢痕患者瘙痒可能还存在非组胺依赖机制。因为阿片肽引起的瘙痒、疼痛能在组胺缺失的皮肤中产生，而且不能被抗组胺药所抑制[8]。人们考虑是否痒感也可由炎症和C类神经纤维的直接损伤而产生。Mei Bigliardi-Qi等[38]在敲除皮肤MOR表型后，发现MOR基因敲除鼠较对照大鼠表皮明显变薄。且MOR基因敲除大鼠的瘙痒行为发生远远少于对照组。这些都表明，MOR在皮肤的稳定性、表皮神经纤维的调节以及瘙痒的病理生理过程中充当了重要角色，在创面愈合过程中它可能使表皮增厚导致瘢痕增生，常常会导致延迟愈合，周围神经的恢复也会受到影响。而烧伤后创面愈合过程中能引起血浆中组胺[39]和局部缓激肽、P物质、神经肽A和其他速激肽[40-41]的升高。这些释放物质能结合C类神经纤维受体上调C类神经纤维激动过程，进而产生瘙痒。基于以上的研究结果，在meta分析中，KOR激动剂纳布啡已被证实能减轻MOR诱发的瘙痒[42]。静脉给予MOR激动剂诱发瘙痒具有剂量、时间相关性。然而，MOR激动剂U-50488H和DOR激动剂SNC80并不能使瘙痒加重。研究表明，静脉给予阿片肽受体拮抗剂抑制芬太尼、吗啡诱发的瘙痒行为具有剂量依赖性。此外，组胺拮抗剂不能减轻吗啡诱发的瘙痒，说明组胺不能传导阿片肽诱发的瘙痒[43]。也有实验发现，用一种选择性MOR拮抗剂能抑制灵长类动物的瘙痒，但是KOR和DOR及拮抗剂都无此作用[44]。且外周选择性阿片肽拮抗剂不能抑制类阿片肽诱发的瘙痒。因此，有学者提出，针对阿片肽来治疗瘙痒的途径和效果还需要更为系统的观察。

综上所述，手术或者损伤后瘢痕的形成是难以控制的，而病理性瘢痕形成后患者出现“痛”、“痒”等感觉异常，更是增加了其痛苦。一直以来，患者和医生都渴望减少瘢痕的形成，减轻感觉异常的折磨，哪怕只是一些小小的进展对于他们来说都具有临床意义。但迄今为止，能解释病理性瘢痕的感觉异常发生的细胞或分子学确切机制的理论依旧贫乏。阿片肽以其自身复杂的神经生物学效应可能从多种途径上与病理性瘢痕患者的瘙痒息息相关，且涉及有多种机制：包括直接激活阿片肽系统、引起组胺释放、炎症、直接损伤C纤维等。同时，在皮肤不同层次，不同的阿片肽亚型分布特点可能扮演不同角色。对于这一研究的深入势必丰富皮肤感觉异常的理论，有助于临床获得良好的治疗效果。

基于皮肤瘙痒的病因学，瘙痒在中枢神经系统的传导和调节，有四种不同的类型[45]。单纯性瘙痒、神经病性瘙痒、神经源性瘙痒、精神性瘙痒，但这种分类存在局限性，一种疾病的瘙痒可能同时包含以上几种分类[9]。例如病理性瘢痕的瘙痒是由C类神经纤维介导的，阿片肽参与调节，并且可能存在精神因素。所以在我们深入探索阿片肽致病理性瘢痕感觉异常的机制同时，应该综合其他因素，以期找到治疗病理性瘢痕痛痒的新途径。我们可以通过调节单个细胞类型、炎症代谢产物、细胞因子或者信号受体早期抑制瘢痕增生及感觉异常的出现，为将来寻找到新的治疗方法（如选择性阻断、特异性激活某些配体或受体），以控制或缓解患者的病痛。

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[收稿日期]2012-01-19[修回日期]2012-03-07

编辑/李阳利