头面部术后肿胀药物治疗进展

李俊 严道南

随着整形美容手术的需求日益增多，如何减少术后的局部肿胀问题也逐渐成为一个讨论的热点。头面部术后的肿胀在一定程度上会影响到求美者的日常生活，如何减轻术后肿胀对于求美者和临床医生来说都是一个亟待解决的问题。头面部外科手术通常导致以组织充血、血管舒张、毛细血管透性增加为特征的组织损伤，体液在细胞间隙聚集、粒细胞和单核细胞迁移，导致毛细血管渗透压增高[1-2]。水肿可以表现为漏出性水肿或者渗出性水肿，在外科手术中，两者通常同时出现[3-4]。术后期的肿胀几乎是难以预知的，切口的长度、手术中对组织的操作手法和手术时间的长短对术后肿胀均有影响，以往的数据表明，相对小的切口术后肿胀和疼痛明显减轻[5-9]。Akadiri等[10]认为性别、体重和体表面积影响了术后的肿胀。然而，肿胀是多种因素共同作用的结果，术前很难预测其发生。目前临床上已经应用一些药物治疗来减轻术后肿胀，均取得了一些疗效，现综述如下。

1糖皮质激素

糖皮质激素是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇（cortisol），具有调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢作用，还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识。糖皮质激素具有减轻炎症、液体渗出及水肿的作用[11-12]，因其有效的抗炎成分而被广泛使用[13]，然而由于它一些严重的副作用又限制了其临床应用[14]。糖皮质激素可以通过下列作用减轻水肿的发生：①直接提高毛细血管张力，降低毛细血管通透性；②增加细胞基质对粘多糖酸酶的抵抗力，以保护细胞基质和稳定细胞膜的通透性，使细胞保持水分而减轻间质水肿；③稳定溶酶体膜，防止溶酶体内的蛋白质释放，从而防止血浆和组织蛋白分解产物（致炎物质），如5-羟色胺、缓激肽等的产生和释放。皮质激素类别很多，目前还没有一个规范的关于其使用方法、剂量、频率等的指南，一些用于术后消肿的治疗都是凭经验，为了避免药物副作用的发生，目前的用量可能都会相对偏保守。

2非甾体类抗炎药

非甾体类抗炎药通过抑制环氧化酶（COX）的活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2）。NSAID除了抑制前列腺素的合成外，还可抑制炎症过程中缓激肽的释放，改变淋巴细胞反应，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬作用。临床实际应用中也发现非甾体类抗炎药确实能促进面部术后肿胀的消退[15]。COX存在两种同工酶:COX-1和COX-2，COX-1属于体内的正常成分,在大多数组织中均有表达,激活后促进前列腺素的合成,具有保护胃粘膜及调节肾血流量等功效；COX-2是诱导酶,存在于炎症部位,如滑膜细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞内,在致炎因子的诱导下激活,其产物导致炎症介质释放,诱发疼痛和炎症。NSAIDs对两者抑制强度的差异可导致不同的药理效应:抑制COX-1可减少胃肠道及肾脏等部位生理性前列腺素的产生,从而表现出各种毒副作用；抑制COX-2则可抑制炎症组织前列腺素的产生,从而发挥抗炎、消肿和镇痛作用。临床上我们可选用选择性COX-2抑制剂以减少副作用的发生。

3马栗种子提取物

马栗种子主要活性物质是七叶素，1968年在德国研制上市，然后在世界范围内广泛应用于术后组织肿胀治疗。马栗种子提取物来减轻面部术后的肿胀[16-17]，已经获得临床医师的认可，并取得了一定的临床疗效。它主要通过以下三方面的作用来减轻头面部组织肿胀[18-19]：①通过降低血清中蛋白糖溶酶体的活性，稳定溶酶体膜，阻碍蛋白酶的代谢，减轻破坏血管细胞间隙的作用，从而降低了毛细血管的通透性，减少血液中的大分子物质及无机物质渗出进入组织间隙，达到预防和消除水肿的目的，减少静脉性充血；②通过作用于血管内皮细胞感受器，使静脉收缩，增加血管壁的强度，加速血流的流动速度，特别是增加静脉血液的回流速度，降低静脉压，改善水肿后的微循环状态，而微血管的收缩，又可以减少血管内物质的渗出；③通过抑制血液中蛋白酶的作用，使静脉壁中糖蛋白胶原纤维不被破坏，并可以逐渐恢复静脉的正常胶原含量和结构，使其弹性和收缩性趋向正常，使静脉不易扩张，降低静脉的容积与压力。马栗种子提取物因其多方面的药理机制，理论上可以对组织肿胀起到加速消退的作用，临床应用的结果也证实了这一点。

4舍雷肽酶

布仁等[20]于重睑术后使求美者口服舍雷肽酶肠溶片，观察发现术后眼裂高度、重睑宽度的改善和恢复速度均明显加快。舍雷肽酶是由沙雷军属细菌产生的蛋白水解酶，能迅速分解炎性物质[21-22]、变性蛋白质、缓激肽及纤维凝块等，从而改善循环，在临床上广泛用于消肿和化痰[23-25]。舍雷肽酶肠溶片不良反应较少，同时它作为一种酶活性很高的蛋白水解酶，在减轻炎症反应、改善循环、消除肿胀、促进肉芽生长及组织修复的同时，还能促进抗生素向感染部位移动，增强其抗菌作用[26]。

5 云南白药

云南白药是云南著名的中成药，由云南民间医生曲焕章于1902年研制成功。对跌打损伤、创伤出血有很好的疗效。云南白药由名贵药材制成，具有化瘀止血、活血止痛、解毒消肿的功效。问世百年来，云南白药以其独特、神奇的功效被誉为“中华瑰宝，伤科圣药”，其有效成分是含有多种抗炎作用的生物活性物质，其中云南白药总皂苷对炎性反应过程中介质释放、毛细血管通透性增强、白细胞游走和结缔组织增生等环节有抑制作用，抗炎机理一部分系通过抑制组胺和PG的释放及对抗其所引起的关节肿胀和毛细血管渗透性增强；另一部分则可能是通过肾上腺皮质系统产生。另外，云南白药中的有效成分三七中含有三亚麻油酸甘油酯，该物质能调节细胞介导的免疫反应，减轻术后的细胞渗出，减轻肿胀[27-28]。

6消肿汤

我国中医中药博大精深，自拟的消肿汤具有促进面部整形术后消肿的作用[29]。现代药理研究表明，活血化瘀药可以减轻组织损伤后出血，促进瘀血、渗出及坏死组织的吸收，减轻炎性反应及炎性介质与组织崩解产物对损伤肌细胞的激惹，改善局部缺氧和代谢状态，减轻组织细胞变性坏死程度，从而对组织细胞的再生修复产生有利的影响，促进损伤组织的修复[30]。消肿汤以活血化瘀法为主，主要用桃仁、红花辛香发散，甘温和畅，入心、肝二经，走血分，以达到祛瘀活血通经之疗效，此外桃仁、红花、丹参具有扩张周围血管，改善微循环的作用。

7金因肽

金因肽是一种高纯度的重组人表皮生长因子，在结构和生物学活性等方面与人体内源性表皮生长因子高度一致，它可以直接促进表皮生长，加快创伤愈合，面部整形术后给予金因肽外用可以明显加速肿胀、瘀斑的消退[31]。目前研究发现，金因肽的作用主要有三个方面：⑴趋化作用：促进上皮细胞（表皮细胞、粘膜细胞、内皮细胞）、中性粒细胞、成纤维细胞等多种细胞向创面迁移，提供组织再行与修处长的基础，缩短创面愈合时间；⑵增殖作用：①作用于细胞生长调节基因，促进RNA及DNA的复制和蛋白质的合成；②调节细胞糖酵解及Ca2+浓度；③促进创面细胞再上皮化，加速创面愈合速度；⑶重建作用：①促进胞外基质（透明质酸、纤维连接蛋白、胶原蛋白、糖蛋白和羟脯氨酸等）合成；②调节胶原的降解及更新、增强创面抗张强度；③提高上皮细胞的完全再生度和连续性，预防和减少瘢痕形成，提高创面修复质量。

8芦荟

芦荟具有解毒通下、活血化瘀的功效，内服可治肝经实热之头痛、便秘，外用可疗疔痈肿毒、烧烫伤等。樊承红等[32]发现芦荟汁外用可促进睑袋术后肿胀的消退。芦荟的缓激肽酶与血管紧张来联合可抵抗炎症，尤其是芦荟的多糖类可增强人体对疾病的抵抗力，治愈皮肤炎、慢性肾炎、膀胱炎、支气管炎等慢性病症。芦荟素A、创伤激素和聚糖肽甘露（Ke-2）等具有抗病毒感染，促进伤口愈合复原的作用，有消炎杀菌、清热消肿、软化皮肤、保持细胞活力的功能，凝胶多糖与愈伤酸联合还具有愈合创伤活性，因此，它是一种治疗外伤及肿胀的理想药品。

9硬脂酸甘油酯

有学者将猪大网膜加热提炼成膏剂，即硬脂酸甘油酯，头面部手术后涂抹于肿胀部位，发现其有消肿、止痛、抗感染的作用，可显著减轻头面部术后的肿胀[33]。但其机理及效果有待进一步研究及验证。

10马钱子

中药马钱子，为马钱科植物马钱子 Strychnos nux-vomica L. 的干燥成熟种子，具有通络止痛、散结消肿的功效。现代研究表明其主要有效成分为生物碱类，含量约为生药的1.5%～5%，主要是士的宁(strychnine)，马钱子碱(brucine)及其氮氧化物等。徐丽君等[34]采用观察大鼠棉球肉芽增生及角叉菜胶引起足跖肿胀的方法，考察了马钱子粉、非生物碱、非士的宁生物碱、士的宁四部分的抗炎、消肿作用，发现马钱子粉具有抗实验性关节炎作用，且有效部位为非士的宁生物碱，即提示马钱子生物碱具有较好的治疗炎性肿胀的作用。而Yin等[35]的实验证明马钱子碱及其氮氧化物能够抑制炎症组织的PGE2的释放，降低血管通透性和完全佐剂性关节炎大鼠血浆中6-keto-PGF1a和5-HT的含量，从而达到治疗炎性肿胀的目的。士的宁是马钱子主要毒性成分，其毒性是另一主要成分马钱子碱的20～40倍。最新文献[36]表明，士的宁治疗肿胀无效，而去除士的宁的优化马钱子总生物碱的抗肿胀疗效显著优于去除前的马钱子总生物碱。对小鼠耳肿胀的抑制率，两者分别为62.09%和27.80%。同时，药物动力学研究表明，马钱子碱等马钱子的活性成分经皮吸收效率较低，马钱子碱经皮给药的绝对生物利用度仅为32.8%[37]。提示需要应用新型制剂技术促进其透皮吸收。中药马钱子是临床外用治疗肿胀疗效确切的药物，但由于毒性过大而无法安全、普遍地应用。如何基于组分中药思想，去除马钱子中毒性最大且无抗肿胀作用的士的宁，然后采用传递体技术解决皮肤刺激性高和透皮吸收效率低下的问题,将去毒的马钱子为主要成分，制成安全有效的外用消肿药物应用于临床，值得进一步研究。

11 小结

头面部血管丰富、组织疏松，手术创伤往往会引起较明显的肿胀反应。肿胀的原因是由于组织及血管受损、炎性刺激引起血管活性物质的释放，使得毛细血管通透性增加，血浆渗出到组织间隙，所以出现术区及周围组织的肿胀。头面部整形术后的肿胀有可能会影响求美者数天的工作或生活，如何发现一种有效、使用简便的促进肿胀消退的药物对临床工作者是一个挑战。目前,临床可供使用的促进肿胀消退的药物多以口服为主，经胃肠道吸收后对全身组织均有作用，一方面加大了药物的用量，另一方面增加了药物毒性的风险。外用药物可以局部使用，毒副作用大大减弱，这或许是促肿胀消退药物的发展方向。

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[收稿日期]2011-12-19 [修回日期]2012-02-27

编辑/李阳利