纳洛酮对急性重症颅脑损伤患者血中ET、CGRP的影响

中国医科大学附属第四医院 （沈阳110032） 刘 丹 邹晓征 周秀华

随着道路交通的发展，目前颅脑损伤的发病率呈持续增高趋势［1］。重型颅脑损伤后会发生一系列病理生理的变化，其中包括血液流变学的改变，研究表明血液流变学的变化同颅脑损伤伤情密切相关［2］。因颅脑损伤当时原发性损伤不可避免，但随之而来的继发性脑损伤却可通过临床治疗手段的干预，降低其发生几率。在影响脑外伤预后的诸因素中，以脑缺血最为显著［3］。内皮素（ET）被认为是脑损伤后强有力的缩血管物质，而降钙素基因相关肽（CGRP）是体内最强的舒血管物质。本实验通过应用纳洛酮对重症颅脑损伤患者进行治疗，以干预ET、CGRP的水平，从而减轻脑血管的收缩，增加脑血流量。

资料和方法

1 一般资料 选自2006年9月至2010年12月我院危重症医学科住院患者60例，采用1978年南京第二届全国神经精神科学会议上的分型。入选重型颅脑损伤的患者符合以下标准：GCS 6～8分，广泛的颅骨骨折、广泛脑挫裂伤、脑干损伤或颅内血肿，表现为深昏迷，昏迷时间6h以上，有明显神经系统阳性体征，体温、呼吸、脉搏、血压有明显变化。所有患者均符合上述临床表现并经头颅CT检查明确诊断，且既往身体健康，无心、肝、脑、肾慢性疾病及免疫系统疾病。纳洛酮治疗组30例，男22例，女8例，平均年龄47.62±5.56岁；常规治疗组30例，男25例，女5例，平均年龄43.29±6.75岁，两组在年龄及性别方面比较无统计学差异（P＞0.05）。

2 方 法 ①治疗方法：所有患者入院后均给予脱水降低颅内压，保护脑细胞，头部低温脑保护，有外科手术指征的行手术治疗，另给予全身抗感染、营养支持、纠正水电解质紊乱等常规治疗。在此基础上，治疗组加用大剂量盐酸纳洛酮（海南灵康制药有限公司）8mg/d，微量泵24h持续泵控静脉注射，连用7d后停药。②标本的采集与测定：ET和CGRP的测定均采用放射免疫分析法，放免试剂盒由北京福瑞生物工程公司提供。试验方法：所有研究对象分别入院24h、3d、7d清晨空腹抽取静脉血2ml，注入含有30μl EDTA－2Na10%和40μl抑肽酶的试管中混匀，40℃离心10min，分离血浆，－20℃冰柜保存。测定前将样品取出置于冷水中复融，再次4℃离心5min，取上清液测定，具体方法、步骤、注意事项严格按试剂说明书。另以30例正常人血浆ET含量作为正常对照参考值，平均38.6±12.5pg/ml。以30例正常人血浆 CGRP含量作为正常对照参考值平均42.75±10.3pg/ml。

3 统计学处理 所有数据用均数±标准差表示，组间比较采用配对t检验。P＜0.05为统计学有显著性差异。

结 果

1 两组患者血浆ET的变化 见表1。在相同的时间点，纳洛酮组较常规治疗组比较，血浆内皮素水平降低（P＜0.05）；两组较正常对照组比较，血浆内皮素的水平明显升高（P＜0.01）。

表1 两组患者血浆内皮素含量的比较（pg/ml）

2 两组患者血浆CGRP的变化 见表2。在相同的时间点，纳洛酮组较常规治疗组比较，血浆CGRP升高（P＜0.05）；两组较正常对照组比较，血浆CGRP的水平明显升高（P＜0.01）。

表2 两组患者降钙素基因相关肽含量的比较（pg/ml）

3 治疗转归 见表3。纳洛酮组病人的恢复良好率明显高于常规治疗组。

表3 两组患者预后的比较（pg/ml）

讨 论

ET是日本学者Yanagisawa等从培养的猪主动脉内皮细胞中分离纯化出的一种由21个氨基酸残基组成的活性多肽，在人和动物的脑脊髓中均有广泛的分布，内皮素是迄今所知最强的缩血管物质，其作用时间持久，不为α受体、H1受体及5－HT受体阻断剂拮抗，可被异丙肾上腺素、心钠素及降钙素基因相关肽等激素抑制。因而，内皮素是一种内源性长效血管收缩调节因子。而CGRP是由37个氨基酸组成的生物活性肽，是目前已知在体内作用最强的舒血管肽，作为神经递质和调节剂与血管平滑肌受体结合后激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP水平增高；并促进前列环素释放，发挥强大的舒张血管作用，使脑血流增加［4］。目前已有的研究表明，重型颅脑损伤后早期ET含量即急剧升高，并在一周内始终维持在较高的水平。重型颅脑损伤后ET含量升高的原因目前尚不清楚，可能与以下几个因素有关：脑损伤后，脑缺血缺氧刺激星型细胞内、血管内皮细胞合成ET增加。脑缺血后ET升高，通过与血管平滑肌上内皮素受体结合后使缺血区及周围正常区侧枝血管产生强烈而持久的收缩，从而加重缺血及组织损伤，并互为因果，形成恶性循环［5］。

我们的研究结果也表明，重型颅脑损伤后伴随ET含量的增高，CGRP含量也明显升高。CGRP可以拮抗ET引起的脑血流量减少，使脑血流暂时恢复，这无疑具有一定的保护意义。而在重症颅脑损伤患者应用纳洛酮后，能够减少血浆ET的水平，增加CGRP的水平，从而减弱了ET的缩血管效应，增强了CGRP的扩血管效应。其具体机制为：纳洛酮对中枢神经系统吗啡受体具有特异的拮抗作用［6］，纳洛酮为阿片受体拮抗药，对多型阿片受体都有拮抗作用，与阿片受体专一性结合，能阻止阿片样物质所介导的各种效应［7］。重症颅脑损伤的创伤性刺激可引起内源性阿片肽类物质释放，纳洛酮的作用表现在拮抗β－内啡肽的作用，使缺血区的血流量增加，纠正脑缺血缺氧，抑制因此而导致的组织ET－1基因过度表达及其水平升高所致的缩血管作用。抑制花生四烯酸的代谢，调节前列环素和血栓平衡，改善微循环。纳洛酮同时提高血浆中CGRP的含量，伤后早期应用纳洛酮可改善病人预后［8］。所以我们认为，重症颅脑损伤的患者，在经历了手术、脱水降颅压、营养脑细胞等常规治疗的同时，可以给予大剂量的纳洛酮治疗，可能会给患者的转归带来一线生机。

［1］ 惠 磊.穴位注射神经络素治疗颅脑损伤20例［J］.陕西中医，2006，26（9）：1119－1120.

［2］ 杨庆武，王如密，王守森，等.电刺激小脑顶核对重型颅脑损伤血液流变学的影响［J］.陕西医学杂志，2007，36（1）：55－57.

［3］ 郭 京，赵雅度.重型颅脑损伤临床治疗的若干问题［J］.中华神经外科杂志，1998，14：61－62.

［4］ Pan W，Kastin AJ，Rigai T，et al.Increased hippocampal uptake of tumor necrosis factor alpha and behavioral changes in mice［J］.Exp Brain Res，2003，149（2）：195－199.

［5］ 李玉会，黄小丽，于荣波.纳洛酮治疗急性脑梗死患者血浆内皮素含量变化及其临床意义［J］.实用心脑肺血管病杂志，2007，15（3）：176－177.

［6］ 孔令武，张小帆.纳洛酮与培丙酯联合治疗急性脑梗塞60例［J］.陕西医学杂志，2007，36：1394－1395.

［7］ 祝益民.纳洛酮在儿科急救中的应用［J］.中国实用儿科杂志，1999，14（11）：643－644.

［8］ 徐 辉.纳洛酮的临床应用进展［J］.安徽医药，2007，11（2）：166－167.