左心疾病相关肺动脉高压的临床诊治进展

郭亚娟, 张玉顺, 马爱群



左心疾病相关肺动脉高压的临床诊治进展

郭亚娟, 张玉顺, 马爱群

（西安交通大学医学院第一附属医院心血管内科; 环境与疾病相关基因教育部重点实验室心血管离子通道病研究室; 陕西省分子心脏病学重点实验室, 西安 710061）

左心疾病（LHD）不仅是导致心力衰竭的临床常见疾病, 也是临床常见的导致肺动脉高压（PH）的病因之一。临床流行病学研究提示, LHD相关PH是PH最常见疾病类型之一, PH是LHD患者预后重要的预测因素之一, 合并PH的LHD患者预后不良。超声心动图检查是目前临床常用的筛查LHD相关PH的无创性检查方法, 同时对于LHD相关PH患者的基础疾病的诊断与病情评估也具有重要作用。LHD相关PH患者典型的血流动力学改变特点为毛细血管后PH。对于疑似LHD相关PH患者进行包括肺毛细血管楔压(PCWP)、肺动脉压力（PAP）、肺血管阻力（PVR）以及跨肺压梯度（mPAP－mPCWP）等血流动力学参数的血流动力学评估, 具有重要的临床诊断、鉴别诊断、疾病评估和治疗决策作用。LHD相关PH的治疗首先应进行LHD基础疾病的优化治疗。虽然缺乏大型临床试验和循证医学的证据支持, 治疗动脉型肺动脉高压有效的PH靶向治疗药物也被初步应用于部分LHD相关PH患者的治疗。LHD相关PH研究领域可能是目前及今后PH研究领域的热点和难点之一, 也可能是目前及今后心力衰竭研究领域的热点之一。

肺动脉高压; 心力衰竭; 诊断; 治疗

随着对肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）的深入认识, 非动脉型肺动脉高压（non-pulmonary arterial hypertension pulmonary hypertension, non- PAP PH）越来越受到临床医生的重视[1]。左心疾病（left heart disease, LHD）不仅是导致心力衰竭的临床常见疾病, 也是临床最常见的引起PH的病因之一。 LHD相关PH不仅是non-PAP PH最常见疾病类型之一, 也是PH最常见疾病类型之一。

虽然目前的临床研究主要是在动脉型肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）领域, 而且PAH患者通常病情凶险而预后严重不良, 但是其临床相对少见, PH是LHD常见而重要的合并症之一, LHD相关PH研究领域将是目前及今后PH研究领域的热点和难点之一, 可能也是今后心力衰竭研究领域的热点之一。

1 LHD相关PH的概述

1.1 LHD相关PH的概念

LHD是临床最常见导致心力衰竭的一类疾病。可能对于心脏解剖结构而言, 可以很好地区分左心结构与右心结构, 但是对于心血管疾病而言, 很难严格地区分左心疾病和右心疾病。LHD是一个相对于右心疾病的疾病概念, 其主要包括由各种原因所导致的主要累及左心结构与功能的心肌疾病、二尖瓣和主动脉瓣病变的心脏瓣膜病及主动脉和体循环动脉疾病等。某种程度上, LHD的范畴可以理解为由各种原因所导致的左室收缩功能障碍或左室舒张功能障碍的慢性心力衰竭。而右心疾病主要是指由各种原因所导致的主要累及右心结构与功能的心肌疾病、三尖瓣和肺动脉瓣病变的心脏瓣膜病及肺动脉疾病等。临床常见的导致PH的LHD包括: 左室收缩性功能障碍（扩张性心肌病、缺血性心肌病等）; 左室舒张性功能障碍（高血压病、主动脉扩张性或缩窄性疾病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、缩窄性心包炎、肥厚性心肌病、限制性心肌病等）; 二尖瓣和（或）主动脉瓣病变的心脏瓣膜病（二尖瓣狭窄或关闭不全、主动脉瓣狭窄或关闭不全等）; 左房疾病（如左房黏液瘤或血栓等）; 某些先天性心脏病（如三房心、主动脉缩窄、左心发育不良综合征等）。

1.2 LHD相关PH的临床流行病学特点

LHD是PH的常见病因之一, PH也是LHD常见而又重要的合并症之一[2,3]。LHD相关PH患者数量占全部PH的首位,约半数被筛查出的PH为LHD相关PH。约有60%的严重左室收缩功能障碍患者、约70%的孤立性左室舒张性功能障碍患者可能合并PH[4]。

慢性心衰或心脏瓣膜病患者的预后部分取决于其肺血管病变和右心功能不全的严重程度。慢性心力衰竭合并PH和右室功能障碍者预后不良。对拟行心脏移植的严重LHD患者的临床研究表明, 约50%拟行心脏移植的患者具有肺血管阻力（pulmonary vascular resistance, PVR)＞2 Wood单位严重程度的PH; 跨肺压梯度（transpulmonary pressure gradient, TPG）≥16mmHg的患者心脏移植术的预后严重不良[5]。有研究提示, 左心功能衰竭合并中度PH的患者28个月后的病死率为57%, 而无PH的患者仅为17%[6]。

有研究显示, 在射血分数保留性心力衰竭患者中PH的发生率和PH的严重程度高于射血分数下降性心力衰竭患者。LHD患者中存在一组具有左室射血分数轻-中度损害、肺动脉压力明显升高特点的疾病亚组, 即存在“不成比例”PH的LHD患者亚群[3], 此类患者可能从PH靶向治疗药物中受益。

2 LHD相关PH的发病机制及病理生理学改变

LHD相关PH的病理生理学改变以不同程度的肺淤血和肺水肿为主要特点, 虽然LHD与肺循环改变的联系早已受到广大临床医生的认识, 但是LHD相关PH的发病机制及病理生理学改变等具体机制尚不清楚。

2.1 LHD相关PH的发病机制

LHD相关PH的发病机制复杂, 可能是由左房压升高引起的“被动性PH”, 即由肺静脉压增高引起; 在某些患者, 也可能叠加由肺动脉异常收缩和血管重构等因素引起的“活动性PH”, 从而共同导致LHD相关PH[7]。肺静脉压升高如何导致肺动脉压升高、“被动性PH”如何演变为“活动性PH”的具体产生机制有待进一步深入研究。

2.2 LHD相关PH的病理生理学改变

LHD的病理生理学特点为肺静脉高压型肺血管病, LHD早期可以无明显的肺动脉压升高, 长期慢性肺静脉高压往往表现为肺淤血、肺血容量增加、肺血重分布、间质性或肺泡性肺水肿等, 而急性左心衰竭易发生迅速而严重的肺泡性肺水肿[8,9]。临床流行病学研究提示, LHD相关PH具有一定的可逆性和波动性, 可能与LHD急性加重的发生有关。

3 LHD相关PH的诊断与鉴别诊断及评估

3.1 LHD基础疾病的诊断与鉴别诊断

LHD是PH的最常见病因之一。根据患者的病史和超声心动图检查结果, 大多数患者LHD的诊断显而易见; 但是对于单独存在左室舒张性功能障碍的心力衰竭患者或射血分数保留性心力衰竭合并PH患者, 其诊断及其与PAH的鉴别诊断有时具有一定的难度, 需要根据其临床特点以及血流动力学改变的情况等进行疾病的诊断与评估。左室舒张性功能障碍的高危因素主要包括: 高龄、心房颤动和左房扩大等, 其临床常见危险因素包括(1)临床高危因素: 年龄>65岁, 单纯性收缩期高血压, 不明原因的脉压差增大, 肥胖, 糖尿病, 冠状动脉粥样硬化性心脏病, 心房颤动; （2）超声心动图改变高危因素: 左房增大, 心脏向心性重构（相对室壁厚度＞0.45）, 左室肥大, 左室充盈压增高（舒张性心力衰竭分级为Ⅱ到Ⅳ级）; （3）其他高危因素: 对利尿剂治疗后的临床症状反应情况良好, 运动后收缩压异常升高, 心力衰竭患者临床症状缓解后胸部影像学检查仍提示肺淤血改变等[1]。

胸部X线有助于LHD以及LHD相关PH高危患者的筛查及临床随访, 胸部X线检查示上叶肺血管扩张是肺静脉高压的一种征象。超声心动图检查是LHD患者临床最常用的基础疾病的影像学诊断方法和是否合并PH的首选的筛查方法。左室舒张性功能障碍患者的超声心动图表现包括左房扩大、心房颤动、二尖瓣病变, 左室肥大等。

3.2 LHD相关PH的血流动力学诊断与评估

对于疑诊LHD相关PH患者进行包括肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)、肺动脉压力（pulmonary arterial pressure, PAP）、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance, PVR）以及TPG等血流动力学参数的血流动力学评估, 可能具有重要的临床诊断、鉴别诊断、疾病评估和治疗决策作用。LHD相关PH患者的血流动力学诊断与评估方法主要包括右心导管检查（right heart catheterization, RHC）和心动超声检查及其负荷试验等, 目前核磁共振成像检查的临床应用有增多的趋势。

3.2.1 RHC RHC仍被公认是诊断LHD相关PH的标准性诊断方法, 同时具有鉴别诊断意义, 尤其是对于根据临床常用检查方法无法区分的隐蔽的LHD相关PH患者和PAH患者的确诊和鉴别诊断而言。典型的LHD相关PH的血流动力学改变特点为毛细血管后PH, 即PAP升高, 而PCWP也升高, 而典型的PAH血流动力学改变特点为毛细血管前PH, 即PAP升高, 而PCWP正常[10]。

TPG表示平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure, mPAP）与平均肺毛细血管楔压(mean pulmonary capillary wedge pressure, mPCWP)的差值, 即mPAP-mPCWP。LHD相关PH患者PH的严重程度多无鉴别诊断意义, 较之PAP和PVR, TPG是更具有肺血管病变严重程度评估作用的血流动力学参数[11]。2009 ESC PH专家共识根据LHD患者TPG是否异常升高, 将毛细血管后PH（即LHD相关PH）进一步分为“被动性”PH和“活动性”PH两类。LHD相关PH患者TPG＞12mmHg, 提示患者合并“活动性”PH; TPG≤12mmHg, 提示患者合并“被动性”PH[3]。对于PCWP和TPG均增高的LHD相关PH患者而言, 根据其应用硝普钠或其他血管扩张剂后PCWP是否降低来确定LHD相关PH中的“活动性”PH因素是有益的。

对于准备行心脏移植的合并PH的LHD患者,但其虽然采用吸入NO或前列环素行急性血管反应试验结果对于心脏移植手术的可行性或移植方案的制定的判定标准及临床价值仍需要进一步评估, 已被推荐用于评估其肺血管病变的可逆性以及心脏移植手术的可行性等。

肺动脉造影及其间接肺静脉造影对于已明确诊断的LHD患者往往不能提供有价值的临床信息, 对鉴别诊断的临床价值也不大, 故不推荐在LHD相关PH患者中常规进行肺动脉造影检查。

3.2.2 超声心动图 超声心动图检查是临床最常用的LHD患者的基础疾病影像学诊断方法和筛查是否合并PH的首选方法, 虽然存在一定的检查误差。由于超声心动图检查测量PCWP或左室舒张末压需要有左室充盈压升高的条件, 部分左室舒张功能障碍患者, 尤其是应用利尿剂治疗的LHD患者, 其静息状态下的PCWP和左室舒张末压可能表现为正常。超声心动图运动负荷或容量负荷试验有助于隐蔽的左室舒张性功能障碍患者的诊断。左室舒张性功能障碍相关PH与PAH的诊断及鉴别诊断操作流程见图1[1]。

总之, LHD相关PH的诊断与鉴别诊断及临床评估, 对于心力衰竭患者的预后评估和治疗决策的制定具有重要临床意义。

4 LHD相关PH的治疗

4.1 LHD基础疾病的优化治疗

LHD相关PH的治疗首先应进行基础疾病的优化治疗, 其主要包括氧疗、利尿剂、硝酸酯类、ACEI/ARB类、β受体阻滞剂类药物的规范治疗以及包括多巴酚丁胺、米力农、左西孟旦等在内的正性肌力药物治疗等, 也包括心室同步化治疗及心脏瓣膜病的矫正治疗等[11]。

对于LHD相关PH的治疗应重视LHD相关PH患者左室充盈压的优化治疗。LHD基础疾病的良好治疗可有效减少或减轻PH的发生及严重程度。在心脏瓣膜病患者, 例如二尖瓣狭窄患者, 手术后PCWP较快地下降可使PAP逐渐降至正常, 但是患者手术后近期的肺血管病理学改变的复原可能并不完全, 其肺血管的病理改变可能仍需要数周至数月之后才能复原。大部分LHD相关PH患者的治疗期望值为PAP几乎完全正常化。

图1 PAH与左室舒张性功能障碍引起的PH的鉴别诊断流程图

Figure 1 Diagnostic approach to distinguish between PAH and PH caused by diastolic left heart disease

HF: 心力衰竭; EF: 射血分数; PH: 肺动脉高压; DHF: 舒张性心力衰竭; RHC: 右心导管检查; PCWP: 肺毛细血管楔压（mmHg）; PVR: 肺血管阻力（Wood单位）; PAH: 动脉型肺动脉高压; RCT: 随机对照研究

4.2 PH靶向药物治疗

虽然PH靶向药物用于治疗PAH具有较好的近期和远期疗效, 动物实验和小样本的临床研究提示, PH靶向药物可能是一种治疗LHD相关PH有希望的药物治疗措施[12], 但是对于在LHD相关PH患者应用包括内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonists, ERAs）、磷酸二酯酶5抑制剂（phospho­diesterase-5 inhibitors, PDE-5）、前列环素类制剂等在内的PH靶向药物的疗效及安全性目前仍存在争议。理论上给予此类患者肺血管扩张剂, 由于提高左室充盈压可能引起肺水肿, 虽然这种潜在的负作用可能通过共存的降低左室后负荷和左室充盈压的治疗作用而抵消。

为阐明PH靶向治疗药物治疗LHD相关PH的安全性、近期疗效和远期疗效等相关问题, 近年来国内外学者做了有益的探索性工作。多项小样本的研究提示, 西地那非可提高LHD相关PH患者的运动耐量和生活质量; LHD患者吸入NO和前列环素类药物可以发挥有益的急性血流动力学作用[13]。但是一项在心力衰竭患者中应用伊前列醇的研究显示, 治疗组较对照组具有死亡率增加的风险。在LHD相关PH患者应用ERAs的大样本临床研究并未显示长期的有效作用[14]。

总之, 虽然包括PDE-5抑制剂在内的几类药物已显示出在血流动力学和运动耐量方面的短期疗效, 仍应深入研究此类药物用于LHD相关PH长期安全性和疗效, 目前仍缺乏LHD相关PH患者使用PH靶向治疗药物的大样本量的长期随访RCT临床研究结果。目前不推荐在LHD相关PH患者中使用包括西地那非在内的PH靶向治疗药物。虽然有此类药物治疗心力衰竭具有改善临床次级终点的阳性结果的例证, 但是却可能降低患者的生存率, 正如既往使用磷酸二酯酶3抑制剂治疗心力衰竭的病例一样[15]。

虽然理论上应用PH靶向药物治疗LHD相关PH具有一定的可行性, 但是对于LHD相关PH患者使用PH靶向药物的临床试验多为阴性或中性结果, 推测其原因可能与PH靶向药物治疗仅适用于部分特定的LHD相关PH患者亚群（比如“不成比例”的LHD相关PH患者亚群）, PH靶向药物治疗PAH和LHD相关PH的剂量或给药方式不同等因素有关。但是, 既然PH是LHD患者重要的合并症及最重要的预后决定因素之一, 相信开发治疗LHD相关PH的新型药物有可能是改善LHD患者不良预后的一个新的药物治疗靶点。我们也期待今后的临床试验能够区分出可从PH靶向药物治疗中获益的LHD相关PH患者亚群, 并区分出适用于LHD相关PH患者应用的PH靶向药物的治疗剂量或给药方式等。

4.3 肺移植和心肺联合移植

对于准备行心脏移植的合并PH的LHD患者行右心导管检查及急性血管反应试验有助于预后、心脏移植手术的可行性及移植手术方案的制定。准备行心脏移植的终末期心力衰竭患者是否合并PH以及PH的严重程度不仅具有预后预测价值, 而且对移植方案的制定具有参考价值。终末期心力衰竭合并轻度可逆的PH可作为心脏移植术的候选者, 如果合并重度不可逆的PH则为心肺联合移植术的候选者[1]。

总之, PH是LHD患者常见而重要的合并症之一, 目前其漏诊率较高; 虽然缺乏大型临床试验和循证医学的证据支持, 但是目前治疗PAH有效的PH靶向治疗药物也被初步应用于部分LHD相关PH患者的治疗。虽然LHD与PH之间的关系早已得到人们的认识, 近年来LHD相关PH的诊断与治疗越来越引起广大临床医生的重视, 但是, 有关LHD相关PH的临床诊断与评估及药物治疗方面相对于PAH领域却一直进展缓慢, 希望心内科、呼吸科、基础学科以及医学影像科等多学科协作以提高PH、尤其是LHD相关PH的临床诊治水平。

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（编辑: 王雪萍）

Left heart disease-associated pulmonary hypertension: advances in its diagnosis and treatment

GUO Yajuan, ZHANG Yushun, MA Aiqun

(Department of Cardiology, First Affiliated Hospital, Medical College, Xi’an Jiaotong University; Institute of Cardiovascular Channelopathy, Key Laboratory of Environment and Genes Related to Diseases, Ministry of Education; Key Laboratory of Molecular Cardiology of Shannxi Province, Xi’an 710061, China)

Left heart disease (LHD) is one of the most common causes of heart failure. Pulmonary hypertension (PH)is a common hemodynamic finding in patients with LHD and is usually associated with increased morbidity and mortality. LHD-assoicated PH is one of the most common types. Doppler echocardiography remains the most useful noninvasive tool for assessing the presence of PH in patients with LHD, and for diagnosis and assessment of LHD. Typical hemodynamic finding in LHD-associated PH is pre-capillary PH. Hemodynamic parameters, including pulmonary capillary wedge pressure, pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance and transpulmonary pressure gradient (for example mPAP–mPCWP), are all valuable in diagnosis, differential diagnosis, assessment, and effective treatment of LHD-associated PH. Most importantly, the underlying cause of LHD should be treated firstly. Drugs with proven efficacy in pulmonary arterial hypertension are being increasingly used in LHD-associated PH, despite the virtual absence of supporting evidence from clinical trials. LHD-associated PH may be the hot and difficult point in the future researches on PH, as well as heart failure.

pulmonary hypertension; heart failure; diagnosis; treatment

or(2006BAI01A070)

R543.2

A

10.3724/SP.J.1264.2012.00017

2011-02-23;

2011-06-09

国家十一五科技攻关计划(2006BAI01A070)

马爱群, Tel: 029-85324128, E-mail: