白色念珠菌感染免疫应答的研究进展

黄玉淑，白 丽

(大理学院基础医学院医学微生物及免疫学教研室，云南大理671000)

白色念珠菌感染免疫应答的研究进展

黄玉淑，白 丽*

(大理学院基础医学院医学微生物及免疫学教研室，云南大理671000)

白色念珠菌的致病是其与机体免疫系统相互作用的结果。研究发现，白色念珠菌感染人体时，刺激机体产生固有免疫及特异性细胞免疫和体液免疫应答。其中特异性细胞免疫占主导地位。了解认识白色念珠菌感染的免疫应答对诊断、预防及治疗白色念珠菌感染具有重要意义。

白色念珠菌;固有免疫应答;细胞免疫应答;体液免疫应答

白色念珠菌(Candida albicans)生物学分类属于真菌界、真菌门、半知菌亚门、半知菌纲、隐球菌目、隐球菌科、假丝酵母菌属，是寄生在人体的口腔、皮肤、呼吸道、肠道和生殖道的共生菌，是重要的条件致病菌。当微环境发生变化，生态平衡被打破及人体免疫能力降低时，白色念珠菌会出现过度增殖或毒力的变化，引起反复的浅层感染和严重的系统感染［1］。随着广谱抗生素、抗肿瘤药物和免疫抑制剂等广泛使用及免疫功能降低患者的增加，白色念珠菌的感染日益增多。白色念珠菌病成为影响人类生活质量、威胁生命健康的重要疾病之一，研究白色念珠菌感染的免疫应答机制将成为控制白色念珠菌感染的重要策略。本文就白色念珠菌感染的免疫应答研究进展进行综述。

1 白色念珠菌感染的固有免疫应答

1.1 固有免疫细胞

树突状细胞(dendritic cell，DC)具有强烈的吞噬、抗原呈递和免疫调节功能，能识别不同形态的白色念珠菌，启动不同的免疫应答机制。酵母状态的白色念珠菌被树突状细胞吞噬后，树突状细胞分泌IL-12、IL-6、NO、IFN-γ及TNF-α等细胞因子，调节CD4+T细胞向Th1型细胞分化，介导细胞免疫应答;树突状细胞摄取菌丝状态的白色念珠菌时，产生IL-4和IL-10，抑制IL-12的产生，启动 Th2型免疫应答，促进B淋巴细胞发育和介导体液免疫［2］。体内过继转移致敏的树突状细胞可提高机体对白色念珠菌的抵抗力，以树突状细胞为基础的“佐剂”型疫苗越来越受到关注。

中性粒细胞(neutrophil)分泌免疫调节分子和细胞因子影响机体免疫应答。在低毒性白色念珠菌刺激下，中性粒细胞分泌IL-12;在高毒性菌株的刺激下主要分泌IL-10。IL-10能抑制吞噬细胞处理白色念珠菌及IL-12/IFN-γ反应，加重感染进程。可见中性粒细胞在抗白色念珠菌感染时存在复杂的双向调节途径［3］。NK细胞(natural killer cell)和巨噬细胞(macrophage)是吞噬和杀伤白色念珠菌的重要效应细胞。NK细胞被激活后，分泌细胞因子激活吞噬细胞消灭白色念珠菌。巨噬细胞能吞噬杀灭白色念珠菌，阻止其进一步分化为菌丝;同时能合成分泌细胞因子IL-6、IL-12及TNF-α，增强其吞噬作用。此外，巨噬细胞表面有Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)、甘露糖受体、补体受体及Fc段受体等受体均能促进对病原体的识别及吞噬作用，调节免疫应答，清除白色念珠菌。

1.2 固有免疫分子

防御素是一组耐受蛋白酶的分子，对病原微生物具有广谱的杀毒作用，人体有α-防御素和β-防御素。研究发现，白色念珠菌感染时机体中防御素明显升高，提示防御素对白色念珠菌有一定的抗菌作用。白色念珠菌侵入机体可直接激活C3启动补体旁路途径;同时，甘露糖结合凝集素通过凝集素位点与白色念珠菌结合，使白色念珠菌聚集并激活补体的凝集素途径，通过溶细胞和溶菌等作用清除白色念珠菌［4］。TLR是目前固有免疫研究中最活跃的因子。TLR是最重要的识别受体，能识别多种微生物的保守模式分子-病原体相关分子模式，通过信号传导激发机体免疫应答反应［5］。

2 白色念珠菌感染的细胞免疫应答

2.1 CD4+Th1细胞和CD4+Th2细胞

机体感染白色念珠菌后，在细胞因子等影响下CD4+T细胞向Th1或Th2型T细胞分化，是决定吞噬细胞杀伤效应的枢纽。通过TLRs-MyD88信号传导启动Th1型免疫应答，Th1细胞分泌IL-2、IL-12、IFN-γ和TNF-β等细胞因子激活细胞免疫发挥作用［6］。包括:1)趋化募集及激活巨噬细胞、淋巴细胞等细胞，促进骨髓干细胞分化;2)激活NK细胞，促进其杀伤感染白色念珠菌的靶细胞;3)与IgG2α抗体的形成有关。IgG2α抗体可激活补体，清除吞噬细胞中的念珠菌;4)促进CD8+T细胞增殖［7］。Th2细胞分泌的IL-4、IL-5、IL-6和IL-10细胞因子，激活体液免疫发挥作用，主要抑制Th1型细胞和吞噬细胞功能，降低对白色念珠菌的抵抗力，还与病理免疫应答反应有关。Th1和Th2细胞相互影响、相互调节，机体内Th1/Th2平衡决定了机体与白色念珠菌之间的关系［8］。

2.2 CD8+T细胞

CD8+T细胞的主要功能是细胞毒作用。机体感染的白色念珠菌及其可溶性抗原，经抗原提呈细胞的加工处理，通过MHCⅠ类分子途径被提呈给CD8+T细胞。激活的CD8+T细胞可借助于胞质颗粒中的细胞毒素如穿孔素、颗粒酶及颗粒溶解素和诱导性合成的膜分子与细胞因子，杀伤白色念珠菌感染的靶细胞或诱导靶细胞凋亡，达到清除消灭白色念珠菌的目的［9］。

2.3 细胞因子

细胞因子在抗白色念珠菌感染中起着重要作用，不仅Th1和Th2细胞的分化主要由细胞因子决定，其免疫作用也是由细胞因子来完成的。主要有:1)IL-2活化Th1细胞，增强NK细胞和CD8+T细胞的功能，影响免疫因子尤其是 IFN-γ的产生;2)IFN-γ促进吞噬细胞和Th1细胞活化，上调其呼吸爆发作用，增强对白色念珠菌的消化;3)IL-12是Th1细胞主要分化激活剂，是已知最有效的NK细胞激活剂;4)IL-10活化Th2细胞，抑制Th1细胞的增殖及巨噬细胞的吞噬能力;5)IL-4启动Th0细胞向Th2细胞分化，削弱机体对白色念珠菌的抵抗力。此外，TNF-β、TNF-α、IL-6 及 IL-8等细胞因子也参与抗白色念珠菌感染的免疫应答［4］。

3 白色念珠菌感染的体液免疫应答

体液免疫应答在机体抗白色念珠菌感染过程中的作用一直是一个有争论的话题。随着单克隆抗体技术的出现，发现了白色念珠菌感染时机体产生了保护性抗体，证明了体液免疫应答的重要作用。

3.1 白色念珠菌免疫优势抗原

目前研究较多的白色念珠菌的抗原有热休克蛋白 90(heat shock protein，Hsp90)、甘露糖蛋白(mannose protein，MP)和天冬氨酸蛋白酶(aspartic protease，Sap)。Hsp90是白色念珠菌的一种免疫优势抗原，也是一种重要的毒性分子，其降解片段40 ku和47 ku蛋白分子是体液免疫应答的靶分子。研究表明，抗Hsp90的抗体具有保护作用，Hsp90或其特异性抗体为诊断白色念珠菌感染提供了一种有用的血清学标志物，有望成为防治白色念珠菌的候选疫苗［10］。MP是白色念珠菌侵入机体的第一步，具有很好的免疫原性，能激活树突状细胞，诱导机体产生免疫应答。实验证明，脂质体为佐剂的甘露糖蛋白疫苗有较好的防御价值，也能解决减毒疫苗引起的再感染问题［11］。Sap是白色念珠菌侵袭破坏宿主组织重要的毒力分子，抗纯化Sap2和变性重组Sap2的抗体都具有保护作用［12］。

3.2 白色念珠菌感染中抗体作用机制

机体在白色念珠菌感染中产生保护性抗体、破坏性抗体和非保护性抗体3类抗体，这3类抗体的综合生物学活性决定了免疫系统的最终效应。抗体的作用主要有:1)与白色念珠菌的黏附蛋白特异结合，阻断其在黏膜上皮细胞表面黏附定植;2)白色念珠菌及其分泌物结合，激活补体发挥溶菌杀菌作用;3)抗白色念珠菌抗体Fc段结合吞噬细胞和NK细胞等Fc受体，激活吞噬细胞和NK细胞，介导调理作用、抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)，清除入侵机体的白色念珠菌;4)吸附具有免疫调节功能的糖类抗原，参与免疫调节。抗体通过多种机制放大保护效应。抗体在发挥其保护作用的同时，某些抗体不仅不能加强机体的保护作用，甚至加速了病情的进展。抗体是否发挥保护作用与抗体特异性、数量及机体的易感性及免疫力等有重要关系［13－14］。

综上所述，白色念珠菌感染人体时，可刺激机体产生免疫应答，既有非特异性免疫应答，也有特异性细胞免疫和体液免疫的作用。其中特异性细胞免疫被认为处于主导地位［8］。非特异性免疫应答越来越受到重视。随着单克隆抗体技术的出现，体液免疫的作用被证实。但人体抗白色念珠菌感染的免疫应答机制不是很清楚。研究人体抗白色念珠菌的免疫应答反应，对于白色念珠菌病的预防和治疗具有积极意义。随着分子免疫学和分子生物学技术的发展，基因工程抗体、分子疫苗、免疫佐剂、细胞因子和给予免疫激活等免疫技术的应用，人类最终会攻克真菌感染治疗的难题。

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Progress in the study of immune response to Candida albicans infection

HUANG Yu-shu，BAI Li*

(Dept．of Medical Immunology and Microbiology，School of Basic Medicine，Dali University，Dali 671000，China)

The pathogenesis ofCandida albicans(C．albicans)disease is mainly due to the interaction betweenC．albicansand human immune system．It stimulates human immune system to produce innate immune response，specific cellular immune response and humoral immune response．Specific cellular immune response is dominant component in response．Therefore，to understand the immune response toC．albicanshas great clinical significance in disease diagnosis，prevention and treatment．

Candida albicans;innate immune response;cellular immune response;humoral immune response

R 379

A

1001-6325(2012)09-1103-04

2011－10－10

2011－12－28

国家自然科学基金(C30260005);大理学院高层次人才基金(KY430440)

*通信作者(corresponding author):bailiqian@yahoo．com