脊髓损伤后深静脉血栓栓塞的研究进展

宋舟锋，潘兵，卢一生

（解放军第117医院骨二科，浙江 杭州 310013）

脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是指各种外力作用于脊柱后所造成脊髓的压迫或断裂[1]。深静脉血栓栓塞（Deep venous thrombosis，DVT）是脊髓损伤主要的常见并发症之一，其不仅影响患者肢体功能，严重者更可因血栓脱落阻塞较大肺动脉，造成肺栓塞（pulmonery thromboembolism，PTE） 而导致患者猝死[2]。文献报道，美国每年DVT发病人数超过100万，并发PTE死亡超过20万[3]。而在所有住院病人中脊髓损伤患者DVT的发生风险最高[4]，其在缺乏预防治疗的情况下，DVT发生率高达70%以上[5]。为更好的进行脊髓损伤后DVT早期临床预防治疗，本文对脊髓损伤后DVT形成及预防的相关研究进展做如下综述。

1 脊髓损伤后DVT的形成

1.1 DVT的临床风险因素

脊髓损伤患者发生DVT的临床风险因素，主要包括[6～9]：脊髓创伤本身、脊髓损伤后的肢体瘫痪或中风等因素导致的长时间卧床、为解剖复位及保持脊柱稳定性而采取的外科手术、麻醉、静脉曲张、高龄、肥胖、患心脏病或其他恶性疾病、既往有静脉血栓栓塞症（venous thrum boembolism，VTE） 病 史 等 。Coalachis[10]通过对比静脉造影、B超、三维骨扫描、X线等检查对进行住院期间发生DVT和异位骨化（Heterotopic ossification，HO）的患者进行研究，发现急性脊髓损伤后DVT的发生还同异位骨化（HO）显著相关。国内卢占斌等[11]亦认为形成了HO的患者，骨化区对局部静脉的压迫可促进DVT的发生或者使其加剧。

1.2 DVT的形成机制

静脉血栓形成是由于血流流速缓慢或受到干扰，使血小板，纤维蛋白、红细胞在血管瓣膜及静脉窦处积聚。随着血栓的增多，静脉腔逐渐闭塞，从而产生静脉淤血，并向近端和远端延伸，最终致病。公认的静脉血栓栓塞的发病机制是Virchow于1856年提出促进DVT形成的“三要素”说，即血流淤滞，血管壁损伤和血液高凝状态。有学者[12]认为，脊髓损伤患者因下肢瘫痪、长期卧床等导致大量肌肉丧失运动能力使静脉内血液淤积，促进局部凝血酶因子堆积，造成局部血液高凝状态；而创伤、手术及使用脱水剂后纤维蛋白原增多使血粘度增高；持续性静脉淤滞扩张后引起内皮细胞进行性损伤，或下肢损伤致内皮细胞直接损伤。国外Hull[13]认为这些因素使得脊髓损伤后DVT形成的危险性至少存在3个月。

2 脊髓损伤后DVT的预防治疗

在所有住院患者中，脊髓损伤患者DVT的发生风险最高[4]，其在缺乏预防治疗的情况下，DVT发生率高达70%以上[5]。虽然目前仍缺乏脊髓损伤后DVT发生的大样本研究，但现有的研究[13、14]支持对所有的脊髓损伤患者进行早期的DVT药物预防治疗。

2.1 华法林治疗

华法林是目前临床最常使用的维生素K拮抗剂，其通过抑制维生素K依赖性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的生成，降低血浆FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ浓度以发挥抗凝作用。口服华法林能有效预防脊髓损伤患者 DVT的发生[15、16]，然而，华法林存在因用药不足而导致栓塞或抗凝过度发生出血，其发生率为0～19%，故需监测凝血功能以维持pt时间为正常的1.2～1.5倍[17]。其缺点主要包括：（1）治疗剂量范围窄，个体差异大，需常规监测国际标准化比值（international normalized radio，INR），调整剂量控制INR在2.0～2.5，若INR＞3.0会增加出血风险；（2）易受药物及食物影响。

2.2 普通肝素

普通肝素一般指非裂解肝素（unfractionated heparin，UFH），其是从猪消化道或牛肺里面提取的一种黏多糖，分子量约在3000～30000 Da。研究显示，有症状的静脉血栓接受普通肝素抗凝治疗者DVT的复发率比不接受者要明显降低[18]。然而低剂量皮下注射普通肝素（5000 U每8或12 h）虽然对普通的外科病人有效，但对预防脊髓损伤患者DVT的效果并不显著。而且在使用中，其还伴有因用药剂量和给药途径不同所导致的出血等不良反应，发生率一般在5%～10%。一些学者尝试使用调整剂量的普通肝素进行DVT预防，并宣称获得成功。Green等[19]报道了一项随机试验比较，接受低剂量肝素治疗的29例患者中9例（31.0%）发生DVT，接受调整剂量肝素治疗的29例患者中2例（6.9%）发生DVT，但低剂量肝素治疗的29例患者中无出血事件发生，而接受调整剂量肝素治疗的29例中有7例出血（24.1%）。其认为随着剂量调整，肝素是预防脊髓损伤患者DVT发生的有效方法，但同时也增加了出血风险。最新的骨科大手术DVT预防指南认为，普通肝素的使用需要重视以下问题：（1）常规监测活化部分凝血酶原时间，以调整剂量；（2）检测血小板计数，预防肝素诱发血小板减少症引起的出血；（3）长期应用肝素可能会导致骨质疏松。

2.3 低分子肝素

低分子肝素（low molecule weight heparin，LMWH）是通过降解肝素获得的分子量10000以下的组分，其对FⅩa有很强的抑制作用，而对凝血时间无影响。低分子肝素生物利用度高达90%，皮下给药半衰期为4 h，主要通过肾脏排泄。国外的动物实验研究表明，低分子肝素用于治疗DVT伴或不伴PE的效果等于或高于普通肝素，且使用低分子肝素发生VTE、大出血、死亡的概率较使用普通肝素相当或者更少。而且低分子肝素给药方便，缩短了住院时间[20]。另一项Meta分析比较了低分子肝素与普通肝素，认为使用低分子肝素的死亡率较使用普通肝素显著降低，住院治疗可以降低大出血发生的风险[21]。一般认为，低分子肝素具有以下优点：（1）可根据体重调整剂量，皮下注射；（2）严重出血并发症较少，较安全；（3）一般无需常规血液学监测。

2.4 Xa因子抑制剂

Xa因子抑制剂包括直接Xa因子抑制剂和间接Xa因子抑制剂，其主要是通过直接或间接抑制Xa因子的作用从而抑制凝血酶的产生，进而影响凝血酶介导的凝血过程以及血小板活化，达到预防DVT发生的目的。

直接Xa因子抑制剂——利伐沙班，其作为小分子制剂对游离和结合的Ⅹa因子都能进行高度选择性和竞争性的抑制，且无需ATⅢ介导[22]。在临床试验证实，利伐沙班具有良好的耐受性，出血事件发生率较低，且不易引起心率、血压以及心电图的明显改变，其转氨酶升高的发生率与伊诺肝素相似[23]。有学者对2531例膝关节置换术后患者进行利伐沙班（每日1次10 mg）与伊诺肝素（每日1次40 mg）治疗10～14 d的血栓预防作用比较，其发生DVT、非致死肺栓塞或任何原因的死亡分别为9.6%和18.9%，大出血发生率分别为0.6%和0.5%。结果表明，利伐沙班预防全膝关节置换术后血栓栓塞事件的效果显著优于伊诺肝素,出血风险则相似[24]。但目前尚缺乏利伐沙班在预防脊髓损伤患者DVT发生方面的大样本研究，其对于预防脊髓损伤患者DVT发生的疗效不能完全确定，其在临床应用中是否会增加出血风险尚需要进一步评估。

间接Xa因子抑制剂——磺达肝癸钠，其是一种人工合成的活化因子X选择性抑制剂。其抗血栓活性是抗凝血酶III（ATIII）介导的对因子Xa选择性抑制的结果。通过选择性结合于ATIII，磺达肝癸钠增强了（大约300倍）ATIII对因子Xa原来的中和活性。而对因子Xa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。与低分子肝素比较，璜达肝癸钠，无需监测，固定剂量，无免疫源性。

3 小结

目前骨科大手术（主要包括人工全髋关节置换术、人工全膝关节置换术和髋部周围骨折手术）后的DVT预防已得到充分重视，但脊髓损伤后的DVT发生尚未被大多数的临床医师所重视，其临床预防治疗也尚未形成统一意见，临床用药的安全性和有效性亦需要进一步验证。

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