微波对肿瘤治疗的研究进展

纪 微，李 彤，丁 欣，仝志强，何春宇，薛海燕，张晓静综述,朱文赫审校

(吉林医药学院药学院：1.护理学院，2.检验系，3.生化教研室，吉林 吉林 132013)

·综 述·

微波对肿瘤治疗的研究进展

Developmentofstudyonmicrowaveforthetreatmentoftumor

纪 微1，李 彤2，丁 欣2，仝志强2，何春宇2，薛海燕2，张晓静2综述,朱文赫3*审校

(吉林医药学院药学院：1.护理学院，2.检验系，3.生化教研室，吉林 吉林 132013)

近年来随着微波技术的迅速推广，微波对生物体的影响研究日益受到关注，尤其在肿瘤治疗方面的探究已成为医学领域中的重点研究项目之一。目前从微波治疗肿瘤的探究可知，其热效应能更有效的改变癌细胞微环境，增强机体免疫监视功能，达到治疗肿瘤的目的。本文就微波治疗肿瘤的原理、现状及未来发展方向做一综述。

微波；肿瘤治疗

随着物理医学工程技术在肿瘤治疗中应用的日益广泛，微波作为一种特殊的局部透热治疗手段已引起人们的关注。通过微波辐射可使含水量丰富、微血管交换能力差、营养缺乏、慢性缺氧及低pH值特点的肿瘤组织在极短时间内产生局部高温，升高的温度不足以破坏正常的机体组织，但对一些病变组织却能起到杀灭作用。微波还可以阻止细胞损伤后的修复，导致肿瘤组织血管内皮细胞损伤，血管修复能力下降，抑制肿瘤血管的形成。针对微波对机体的这种作用机制，许多研究人员进行微波在肿瘤治疗方面影响的探究并取得一定进展，因此就微波现阶段的研究进展进行综述。

1 微波治疗肿瘤的原理

微波是一种频率为300 MHz～300 GHz、波长为1 mm～1 m范围的高频电磁波，临床上常用的微波频率为450 MHz、915 MHz、2450MHz[1]。由于微波应用于肿瘤治疗的疗效好，无毒副作用，无创伤，无痛苦，已成为继手术、化疗、放疗和生物疗法后的另一种肿瘤治疗方法。

目前从微波对肿瘤治疗的研究中发现，微波可以选择性的杀伤肿瘤组织，即通过干扰肿瘤增殖程序及生长代谢过程激发肿瘤细胞走向自发凋亡的死亡之路。另外，通过加热使肿瘤的血流量增加，使肿瘤中心的乏氧细胞进一步氧合，增加肿瘤细胞对放射线的敏感性。同时微波与放疗、化疗联合应用可以提高治疗效果，减轻毒副作用，还可以加快新陈代谢、促进水肿吸收、伤口愈合、消炎止痛，使蛋白质变性、凝固、坏死。因肿瘤具有恶性度高的特点，手术治疗仅能局部切除，且术后并发症和病死率高。而微波治疗肿瘤具有副作用小、疗效显著等优点，因此探究微波治疗肿瘤具有广阔的发展前景。

近年来由于分子生物学、计算机技术的广泛应用，微波抗肿瘤的研究已进入一个新的水平。临床上应用微波的治疗方式为：微波理疗、微波热疗和微波凝固术，根据微波对机体的生物学效应可分为热效应和非热效应两种。目前微波在医学领域中的应用主要为微波的热效应，微波对生物体的非热效应的研究还处于探索阶段，其对生物体的非热效应机制目前还存在众多争议。

2 微波的非热效应

微波的非热效应是给予低剂量的微波辐射，使受辐射部位温度升高或轻微升高。微波对生物体作用的非热效应机制目前还存在众多争议，特别是有关微波对机体免疫功能影响的非热效应机制目前尚无一致的结论[2-5]。流行病学调查资料显示，微波非热效应确实能对机体产生影响，包括诱导免疫细胞凋亡，活性氧水平的升高致使体内氧化和抗氧化系统失衡[6-9]等。马琼[10]等应用大鼠长期低剂量微波辐照模型，较系统地观察微波辐照对大鼠免疫系统的影响，以探讨微波诱发的非热效应作用机制。实验中按照微波辐照平均功率密度随机分为0(对照)、2.5、5、10 mW/cm2等4组，每天辐射6 min，每周5 d，连续辐射1个月。于辐照14 d后活杀大鼠取材，进行指标检测。以及连续辐照1个月后的第1、30、60、180天活杀大鼠取材，进行指标检测。采用血细胞自动分析仪进行外周血细胞(WBC)计数，流式细胞仪检测胸腺组织中的活性氧自由基(ROS)水平，以及大鼠外周血CD3+、CD4+、CD8+T细胞亚群和CD45RA+B细胞亚群的变化。实验证实大鼠经长期低剂量微波辐射后，免疫功能在早期改变不明显，晚期损伤较明显，外周血WBC和CD45RA+B淋巴细胞在辐照后180 d明显减少，表明微波对机体免疫功能有一定影响。卢恩勇[11]探讨低功率微波影响K562细胞活力的机制，将两种频率的低功率微波作用于K562细胞，测定细胞存活率，监测联苯胺染色、其他组织化学染色情况及光镜下观察形态。实验中分组为0、15、30、45、60、75、90 min组共7组。结果与对照组相比，二种频率的低功率微波辐射15 min、75 min 和90 min 组，K562细胞活性降低，各组的光镜下形态和相应的组织化学染色无明显差别。表明低功率微波辐射对K562细胞有抑制增殖的作用。

3 微波的热效应

微波治疗肿瘤是由其热效应提高全身或肿瘤组织局部的温度，利用热作用及其继发效应治疗恶性肿瘤。目前应用微波热效应治疗肿瘤的主要技术有：微波热疗、超声引导下微波消融、微波凝固、高功率微波治疗(HPM)、微波热凝经皮介入治疗癌症(PMCT)和微波联合放、化疗治疗肿瘤等。

3.1微波热疗

微波热疗是指给予较大剂量的微波辐射，使受辐射部位温度引起较大的升高，升高的温度不足以破坏正常的机体组织，但对一些病变组织却能起到杀灭作用,临床上主要用来杀灭肿瘤组织[12]。1909年Schmidt首先提出局部加热能使组织对放射线更敏感，1936年Denier首次使用微波进行热疗。但随着20世纪中叶X线治疗及化学治疗的相继问世，人们的注意力逐渐移向放疗、化疗，加上加温方法和设备的限制，使肿瘤热疗的早期发展阶段近乎停滞。直到20世纪70年代以后，基于热物理、热生化等学科研究的快速进展，肿瘤热疗才有了坚实的理论基础。近年的研究发现：微波具有抑制细胞生长、降低细胞存活率的功能。为探究其抑制细胞生长的机制，骆文静、王文亮等通过观察2 450 MHz微波对人肝癌细胞p27 mRNA表达的影响，研究微波辐射剂量与效应之间的关系、抑制肝癌细胞存活的分子机制。试验中将转染p27基因的人肝癌细胞按微波辐照强度不同分为:对照组、100 W/m2、200 W/m2和300 W/m2四组，分别于微波屏蔽室内辐照1 h后用四唑盐比色试验(MTT)检测微波对肝癌细胞的抑制作用；同时用RT-PCR方法检测肝癌细胞中p27 mRNA的表达，并进行灰度扫描后计算RNA的表达指数。结果显示微波辐照1 h 300 W/m2对肝癌细胞存活有明显的抑制作用(可以上调肝癌细胞中p27 mRNA的表达)，即呈剂量-效应关系[13]。马敬等通过探讨微波辐照对人鼻咽癌细胞丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性的影响等得出:微波辐照可致癌细胞MDA含量明显增高,SOD活性降低[14]。

3.2微波凝固

微波凝固是指利用辐射天线直接接触机体组织,使含水量丰富、微血管交换能力差的癌组织在极短时间内产生局部高温，使肿瘤组织凝固、变性、坏死，达到原位灭活或局部根治的目的，并克服了无水酒精等注射需反复多次的缺点。1917年，Tabuse等研制出世界首台微波凝固治疗仪，是以辅助外科手术方式出现的，主要用于止血和组织切割，也用于治疗小肿瘤，但治疗效果受限。经过多年的探索研究微波凝固在肿瘤的治疗上已取得显著疗效。李怀奇、邢树忠等人利用微波固化治疗SD大鼠颌下腺鳞癌，观察其对肿瘤的治疗效果。实验中利用SD 大鼠通过颌下腺分次注射4%二甲基苯丙蒽(DMBA)的药物诱癌方法建立鳞癌动物模型，筛选荷瘤大鼠为研究对象分组；将微波功率分别设定为30 W、40 W、60 W，作用时间分别为3 min、5 min、6 min，通过微波固化方式对肿瘤进行治疗，观察不同组合方式对组织凝固范围、肿瘤变化过程及动物生存时间等的影响。经过组织学观察和疗效观察后结果显示：治疗后，肿瘤的生长受到明显抑制，甚至肿瘤消失，达到了原位消灭肿瘤的目的，动物平均生存时间延长，生存质量明显改善[15]。许尔屹[16]等采用频率2 450 MHz微波治疗机，超声引导下对30例肝癌患者进行治疗，治疗中微波功率60 W每次60 s，病灶3 cm以下2～5次、3 cm以上反复多次，直至完全凝固坏死。结果显示坏死率显效46.6%(14例)，有效93%(28例)。缩小率有效21例(70%)，肿瘤局部得以良好控制。但在治疗中发现部分病人有局部灼热感或疼痛，及血压波动等，且因穿刺针较粗(14G)，国外也有报告少数病人有拔针后出血等值得注意，须加以克服改进。

3.3微波消融

微波消融原理是在病变组织内导入天线，经微波辐射后，可使组织中带电离子和水分子振荡产生高热，局部组织因受热引起温度升高，可在局部产生由中心向外周递减的均匀分布的温度场，中心温度可达145 ℃以上，而当组织达到一定温度(45 ℃)，细胞中的蛋白质即发生凝固性坏死，从而引起组织凝固坏死，将肿瘤组织杀灭。微波消融术治疗肿瘤就是利用热度效应，对肿瘤患者进行局部加温治疗。因肿瘤组织的耐热性下降，可选择性损伤肿瘤组织，产生彻底的凝固性坏死，同时可使肿瘤周围血管组织凝固形成一个反应带。使之不能继续向肿瘤供血并有利于防止肿瘤转移[17]。Wolf[18]等报道CT引导下经皮穿刺微波消融治疗50例82个转移性肺癌，平均随访10个月、肿瘤直径>3 cm的患者，26%微波消融部位有肿瘤残余，22%的患者有肿瘤复发，1年局部控制率为67%，第1次复发时间平均为16.2个月。Kaplan-Meier生存曲线：消融1年存活率为65%，2年为55%，3年为45%。肿瘤特异死亡：1年存活率为83%，2年为73%，3年为61%，与肿瘤大小及有无肿瘤残留无明显关系。空洞形成(治疗肿瘤43%有空洞)与降低肿瘤特异死亡有关。Wasser等[19]认为肺癌微波消融治疗的主要理论优点包括肿瘤内连续的高温、较大的消融体积、治疗时间的缩短和改良的热传导元件优于当前的热消融技术。于杰[20]等对263例肝细胞癌患者进行经皮微波消融治疗。近胃肠道组对无手术切除史患者肿瘤边缘温度控制在最高54～60 ℃，对有手术切除史患者边缘温度控制在最高50 ℃，对该组62个病灶近胃肠道边缘肿瘤组织内注射无水乙醇治疗。用独立样本t检验进行两组间均值比较，用秩和检验进行非参数分析，用卡方检验进行率的比较，用Kaplan-Meier法绘制局部肿瘤进展曲线，用Log-Rank检验分析两组不同随访时间局部肿瘤进展率之间的差异。实验结束后近胃肠道组96个肿瘤(95%)及对照组208个肿瘤(95.4%)获得完全消融。所有肿瘤局部进展均发生在术后12个月内，近胃肠道组与对照组第6个月局部肿瘤进展率分别为6.9%、7.3%，第12个月分别为11.9%、8.3%。两组均无并发症发生，无胃肠道及胆道损伤发生,结果表明在严格温度监测下，微波消融联合无水乙醇注射可以安全治疗邻近胃肠道肝细胞癌并取得较好的完全消融效果。

3.4微波联合放、化疗治疗肿瘤

由于瘤体内的乏氧代谢使肿瘤内呈酸性环境，而肿瘤细胞在酸性环境下对热的敏感性高。肿瘤细胞周期中对放射线不敏感的S期细胞，对热的敏感性高。所以目前临床上，多采用微波联合放疗、化疗治疗肿瘤。为观察放疗配合微波热疗对颈部已固定的转移性癌的治疗效果。西安交通大学第二医院肿瘤科宋玲琴、王西京等，对患有晚期恶性肿瘤的患者进行微波治疗与化疗的对比研究。病灶按WHO 规定的实体肿瘤的近期疗效的分级标准，完全缓解(CR)：可见病灶完全消失，维持4 周以上；部分缓解(PR)：肿块缩小50%以上，维持4周以上；稳定(SD)：肿块缩小50%以下，增大不到25%，维持4周以上；进展(PD)：肿块增大25%以上或出现新病灶。实验中，热、化疗组有效率(CR+PR)50.0%(13/26)，化疗组有效率(CR+PR)22.2%(6/27)，两组有效率有显著性差异(P<0.05)。这表明,微波热疗与化疗联合，能提高肿瘤的治疗效果,能增强化疗的疗效[21]。陈军[22]等对105例来源于头颈部肿瘤、食管癌及肺癌出现的颈部已固定的转移性癌，用微波热疗+放疗(观察组55例)及单纯放疗(对照组50例)的方法，进行疗效对比观察。在治疗结束时观察组完全消退38例(69.1%)，单放组为13例(26.0%)。随访结束时观察组完全消退47例(85.4%)，单放组为30例(60.0%)。结果表明：微波热疗联合放疗对治疗颈部已固定的转移性癌疗效良好，对无法行手术切除的病变是一种较好的治疗手段。

4 未来发展方向

由于分子生物学、计算机技术的广泛应用，对微波抗肿瘤的研究已进入一个新的水平，但微波在医学领域中的应用主要为微波的热效应，微波对生物体非热效应的研究还处于探索阶段，其对生物体的非热效应机制目前还存在众多争议。因此微波对生物体非热效应机制的研究将越来越得到医疗工作者的重视，清楚微波对生物体的非热效应机制，也将为深入研究微波对肿瘤细胞的生物学效应及临床应用提供了新的证据和视角。

[1] 李鼎九,胡自省,钟毓斌.肿瘤热疗学[M].2版.郑州:郑州大学出版社,2002:12.

[2] Dong B M,Zhang J,Liang P,et al.Sequential pathological and immunologic analysis of percutaneous microwave coagulation therapy of hepatocellular carcinoma[J].Int J Hyperthermia,2003,19(2):119-133.

[3] McNamee J P,Bellier P V,Gajda G B,et al.DNA damage in human leukocytes after acute in vitro exposure to a 1.9 GHz pulse-modulated radiofrequency field[J].Radiat Res，2002，158(4):534-537.

[4] Peinnequin A,Piriou A,Mathieu J,et al.Non-thermal effects of continuous 2.45 GHz microwaves on Fas-induced apoptosis in human Jurkat T-cell line[J].Bioelectrochemistry，2000,51(2):157-161.

[5] Mashevich M,Folkman D,Kesar A,et al.Exposure of human peripheral blood lymphocytes to electromagnetic fields associated with cellular phones leads to chromosomal instability[J].Bioelectromagnetics,2003,24(2):82-90.

[6] 崔玉芳,杨姝娅,徐 菡,等.高功率微波辐照小鼠免疫组织基因表达谱的初步分析[J].感染、炎症、修复,2005,6(3):141-145.

[7] 郭 瑛,崔玉芳,李 燕,等.高功率微波对大鼠免疫组织活性氧水平的影响[J].中国预防医学杂志,2007,8(5):528-530.

[8] 郑联合,张 伟,韩 涛,等.微波诱导成骨肉瘤细胞凋亡的研究[J].中国误诊学杂志,2005,5(8):1406-1408.

[9] Moustafa Y M,Moustafa R M,Belacy A,et al.Effects of acute exposure to the radiofrequency fields of cellular phones on plasma lipid peroxide and antioxidase activities in human erythrocytes[J].J Pharm Biomed Anal,2001,26(1):605-608.

[10] 马 琼，杜 丽，崔玉芳，等.慢性长期微波辐照对大鼠外周血T、B淋巴细胞亚群的影响[J].解放军医学杂志,2010,35(11):1302-1305.

[11] 卢恩勇.低功率微波对K562 细胞增殖的影响[J].江西医药，2009，44(7):662-664.

[12] 彭智勇,时粉周.微波在临床治疗上的应用进展[J].海军医学杂志，2009,30(2):180-183.

[13] 骆文静，王文亮，任东青，等.2 450 MHZ微波对人肝癌细胞p27 mRNA表达的影响[J].第四军医大学学报,2002,23(10):943-946.

[14] 马 敬，刘 斌.2 450 MHz微波辐照对人鼻咽癌细胞增殖活性的影响及其机理研究[J].山东大学耳鼻喉眼学报，2008,22(4):160-162.

[15] 李怀奇，邢树忠，江宏兵，等.微波固化治疗SD大鼠颌下腺鳞癌的疗效分析[J].口腔医学，2009,29(3):113-115.

[16] 许尔屹，黄国峰，王玥玲，等.微波热凝固治疗肝癌临床观察[J].中国医学装备，2011,8(7):62-64.

[17] Yoshimura K,Okubo K,Ichioka K,et al.Laparoscopic partial nephrectomy with a microwave tissue coagulator for small renal tumor[J].J Urol,2001,165(6 Pt 1):1893-1896.

[18] Wolf F J,Grand D J,Machan J T,et al.Microwave ablation of lung malignancies：effectiveness,CT findings，and safety in 50 patients[J].Radiology,2008,247(3):871-879.

[19] Wasser E J,Dupuy D E.Microwave ablation in the treatment of primary lung tumors[J].Semin Respir Crit Care Med,2008,29(4):384-394.

[20] 于 杰，梁 萍，于晓玲，等.超声引导下经皮微波消融治疗近胃肠道肝细胞癌的疗效评价[J].中华肝脏病杂志,2011,19(2):106-109.

[21] 宋玲琴，王西京，管海涛，等.大功率微波热疗联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床研究[J].陕西医学杂志，2006,11(35):1437-1439.

[22] 陈 军，刘广国， 罗 骁.放疗加微波热疗治疗颈部固定的转移癌疗效观察[J].实用肿瘤杂志,2009,24(5):487-489.

1673-2995(2012)01-0042-04

吉林医药学院大学生科研基金资助项目(吉医科字[2011]12号).

纪 微(1989-)，女(汉族)，在读本科.

朱文赫(1984-)，男(汉族)，讲师，博士.

R738.1

A

2011-11-06)