血清HE4、CA125联合检测在卵巢癌术后复发诊断中的应用

宋晓翠，张文珺，滕洪涛，殷红梅，余 江，田向文

(胜利油田中心医院，山东东营257000)

卵巢癌起病隐匿，其中约70%确诊时已为晚期，治疗后复发是患者5年生存率低的重要原因［1］。因此，加强对卵巢癌病情的监测，及早发现术后复发非常必要。人附睾分泌蛋白4(HE4)作为一种新的卵巢癌肿瘤标志物，其灵敏性与糖类抗原125(CA125)相当，而特异性更高［2～4］。本研究对卵巢癌术后患者进行血清HE4和CA125检测，探讨两者联合应用对卵巢癌术后复发的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2008年1月～2011年7月本院收治的上皮性卵巢癌患者共65例，年龄(52±10)岁，术前无放疗和化疗史。根据国际妇科病理学会(ISGP)组织学分类及诊断标准进行分类及诊断。根据1988年国际妇产科联盟(FIGO)制定的标准进行手术病理分期。患者入院后初次手术均接受了理想的肿瘤细胞减灭术，术后残留病灶直径＜2 cm。术后接受了以铂类为主的联合化疗6～8个疗程;每次化疗前均行妇科检查、血清HE4及CA125检测以及盆腹腔超声检查，选择随访过程中血清HE4、CA125水平均能降至正常的47例患者作为研究对象。每3周为1个化疗周期，完成6～8个化疗周期者定期门诊随访，每3个月检测血清HE4及CA125。随访至患者因该病死亡或复发或至2011年7月。47例卵巢癌患者中，Ⅰ、Ⅱ期12例，Ⅲ、Ⅳ期35例，浆液性囊腺癌28例、子宫内膜样癌7例、透明细胞癌5例、黏液性囊腺癌4例、移行细胞癌3例，低分化27例、中分化10例、高分化10例，无淋巴结转移者14例、有淋巴结转移者33例。经病理检查证实癌灶复发28例(复发时间为4～36个月，复发肿瘤的组织学类型为浆液性囊腺癌20例、透明细胞癌4例、子宫内膜样癌2例、黏液性囊腺癌2例，复发和分类依据连利娟［5］的标准确定)，无复发19例;存活43例，因卵巢癌死亡4例。

1.2 血清HE4、CA125检测方法 HE4测定采用ELISA法。CA125测定采用AX-SYM全自动化学发光分析系统。血清HE4和CA125正常参考值分别为0～150 pmol/L和0～35 U/mL，高于正常值即为升高(判定为阳性，正常值以内判定为阴性)。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件。计数资料比较用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

47例患者中血清HE4水平升高者28例，其中21例病理检查证实为卵巢癌复发，血清HE4水平升高诊断卵巢癌复发的敏感性为75.0%(21/28);复发后病情进展较快并死亡的2例，血清HE4的水平迅速升高达2 014 pmol/L和1 567 pmol/L;2例在化疗2个疗程后血清HE4水平降至正常，之后持续升高，波动于600 pmol/L左右，经影像学检查发现腹腔包块直径4 cm，二次手术证实为卵巢癌复发;6例血清HE4水平升高者手术残端有炎性包块，影像学检查证实无新发病灶，抗炎治疗后血清HE4水平渐降至正常。卵巢癌无复发者19例中，血清HE4水平呈阴性13例，血清HE4水平诊断卵巢癌复发的特异性为68.4%(13/19)。血清HE4水平升高诊断卵巢癌复发的准确性为72.3%(34/47)。

47例患者中血清CA125水平升高28例，其中18例病理检查证实为卵巢癌复发，血清CA125水平升高诊断卵巢癌复发的敏感性为64.3%(18/28)。卵巢癌无复发者19例中，血清CA125水平阴性9例，血清CA125水平诊断卵巢癌复发的特异性为47.4%(9/19)，另10例血清CA125水平轻度升高，经证实为炎性包块，抗炎治疗后略有下降。血清CA125水平升高诊断卵巢癌复发的准确性为57.4%(27/47)。

28例卵巢癌复发患者中，血清HE4、CA125水平均升高者26例，仅2例黏液性囊腺癌未升高。二者联合检测对卵巢癌复发的诊断敏感性、特异性分别为92.9%、78.9%，准确性 87.2%。二者联合检测诊断卵巢癌复发的准确性与单独HE4和CA125检测相比，P 均 ＜0.05。

3 讨论

CA125是一种高分子糖蛋白，在癌变的卵巢上皮细胞膜上表达，是卵巢癌的首选标志物，已被广泛用于卵巢癌的诊断［6］。CA125水平的升降与卵巢癌的发生、发展及消退有关。术后患者血清CA125水平升高往往提示卵巢癌复发，故在卵巢癌的随访中常连续监测血清CA125水平的变化，根据其动态变化调整治疗方案。约70%的卵巢癌患者血清CA125水平在复发的临床证据出现前3个月即可升高［7］。但是，血清CA125水平在卵巢癌病情判断方面仍有不足，主要是假阳性率高。本研究发现，在28例术后复发的卵巢癌患者，其血清CA125水平均术后短期下降至正常，之后又逐渐升高，个别复发患者的CA125水平迅速明显升高;血清CA125水平升高诊断卵巢癌复发的敏感性、特异性、准确性分别为64.3%、47.4%、57.4%。10 例患者因手术残端炎性包块导致了血清CA125水平轻中度升高。因此，临床需要一种更加灵敏的血清肿瘤标志物的联合检测，以提高血清CA125对卵巢癌术后复发诊断的特异性和敏感性。

HE4属于抑蛋白酶家族。HE4基因位于染色体20q12～13.1上，全长只有12 kb左右，由5个外显子和4个内含子组成。该基因存在多种剪切方式，编码分泌小分子蛋白。其编码的蛋白质主要由WAP类型的4个二硫键核心(WFDC)组成，与细胞外蛋白酶抑制剂有很高的同源性，与其结构类似的SLPI以及ELAFIN等蛋白都具有蛋白酶抑制剂的活性，与肿瘤的侵袭、转移、预后等关系密切。HE4被认为是附睾特有的、与生殖相关的蛋白质，其生物功能目前尚不清楚。Hellstrom等［8］发现，大多数卵巢癌患者血清HE4水平明显升高;其作为一个新的肿瘤标志物在辨别卵巢良性与恶性肿瘤方面优于CA125［9］。本研究通过对47例上皮性卵巢癌患者术后血清HE4水平的监测发现，HE4除在黏液性囊腺癌患者呈阴性表达外，在复发的28例卵巢癌患者中HE4水平降后复升，诊断卵巢癌术后复发的敏感性达75.0%，准确性达72.3%;在19例病情稳定或缓解的患者中，HE4水平不同程度下降，进一步说明HE4可作为卵巢癌术后复发的良好诊断指标。

本研究发现，血清HE4和CA125联合检测诊断卵巢癌术后复发的敏感性、特异性分别为92.9%、78.9%，准确性为87.2%。说明HE4和 CA125联合检测与HE4、CA125单项检测相比，更有利于卵巢癌术后复发的诊断，对黏液性囊腺癌以外的上皮性卵巢癌的病情变化有一定的预测价值。当然，本研究结果可能不适合卵巢癌术后血清肿瘤标记物一直未降至正常的患者。

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［4］ Moore RG，McMeekin DS，Brown AK，et al.A novel multiple marker bioasssay utiazing HE4 and CA125 for the prediction of ovarain carcer in patients with a pelvic mass［J］.Gynecol Oncol，2009，112(1):40-46.

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