哺乳动物神经系统中电突触功能的研究进展

孙旭璐

(山东大学生命科学学院，济南250100)

机体神经系统中电突触最常见的形式为间隙连接，其他形式的电突触也有报道［1］。目前研究认为［2～4］，电突触最主要也是最基本的功能在于同步化神经元的活动，随着在哺乳动物神经系统不同区域相继发现电突触，有关它其他功能的证据与推测也愈发丰富。但相较于化学突触，电突触的研究仍然处于起步阶段，它与化学突触并行存在的意义也尚无定论。电突触在哺乳动物神经系统发育过程中可能具有先导作用，与脑神经环路的形成密切相关。了解哺乳动物神经系统的发育过程，是向揭示人神经系统的发育过程更进一步，从而能够研究神经系统发育异常所造成的疾病，例如小儿癫痫、智力发育迟缓等，假如这些疾病是由于电突触形成过程中某些信号通路发生异常，则这些信号通路可能成为药物作用的理想靶点，从而帮助治疗这些神经系统发育的相关疾病，至少可能缓解症状。

1 电突触的细胞学结构基础

电突触存在的主要形式为间隙连接，相邻一对细胞的间隙连子的6个亚基彼此对接形成细胞间通道，容许离子(主要为K+)、小分子代谢物及胞内信号分子等通过［5］。间隙连接蛋白有多种，但在哺乳动物神经系统中最为常见的是缝隙连接蛋白36(Cx36)［6］，所以Cx36是哺乳动物电突触定位、功能研究的重要参考指标之一。此外，也存在非间隙连接的电突触:某些抑制性电突触的突触前神经元可通过正电荷外流而增加周围环境中神经冲动形成区域的正电性，引起附近神经元的超极化从而降低该区域神经元的兴奋性［1］。

2 电突触的功能

2.1 信号传导 由于电流可通过间隙连接在两细胞间流动，电突触最基础的功能在于电信号传导。电突触的电信号传导具有低通滤波器的特征，突触后电位与突触前电位相比会有延迟和弱化且形成电突触的两细胞对电刺激的反应有时是非对称的［5，7，8］。在信号传导方面，电突触相较于化学突触的最大优势在于迅速、低延迟，这在变温动物快速应激反应中尤其有效，如海兔避敌时释放墨汁的反射。但这一特征在恒温的哺乳动物体内却显不出太多优势，因为较高的体温可以缩短化学突触的信号延迟时间［5］。而电突触的非对称性暗示了电突触不仅仅在信号传导，且在信号筛选与整合方面的作用。哺乳动物视网膜部位的杆状AⅡ细胞间、杆状AⅡ细胞与给光型双极细胞间可形成间隙连接的电突触，且后者的电突触在电信号传递上是非对称的，即电信号并非完全对称地在双向传导，而是更倾向于从杆状AⅡ细胞传递至给光型双极细胞。这也许可以防止不同的给光型双极细胞过度向同一个杆状AⅡ细胞传递电信号，从而避免引起电信号传递混乱［9］。

2.2 神经元同步化 哺乳动物中枢神经系统新皮层、海马、丘脑网状核等结构的神经元常产生同步化、节律性的电位活动［2～4］。这种电位活动常称为振荡，产生于神经元本身，但神经元间振荡的同步化却主要由于突触联系［5］。有研究发现，新皮层的低阈值放电(LTS)中间神经元在代谢型谷氨酸受体激动剂的作用下可产生高度同步化的节律性尖峰振荡［4］，当敲除小鼠LTS细胞的Cx36基因时，这些细胞仍能产生与原频率相同的振荡，但神经元间的联系大大减弱，且同步化大幅减退［10，11］。丘脑网状核的抑制性中间神经元间的电突触联系可增强其振荡电位的同步性，在Cx36敲除小鼠中，中间神经元的突触联系衰退，但电位的振荡特征却基本未受影响［11］。原位杂交及免疫标记实验结果显示下橄榄核神经元中高度表达Cx36，基因敲除实验证明了Cx36 参与细胞间振动的同步化［5，12］。

神经元同步化的重要结果之一在于形成神经元网络。当众多神经元的信息在一个彼此联系的神经元网络中汇集时，单个神经元的干扰会大大弱化，可以提高视觉分辨率［1，13］。此外，以一定频率同步振动的神经元网络可能参与大脑皮层信息编码，目前研究较多的为视觉信息与嗅觉信息编码［14，15］。对神经元同步化程度的调控还可能与生理状态(如睡眠到清醒)的切换有关:丘脑网状核的抑制性中间神经元间可以电突触联系(如前所述)，代谢型谷氨酸受体激动剂能有效削弱此种联系，使单个神经元对刺激更为敏感，这恰好与个体从睡眠到清醒状态的切换相关联［16］，而大脑皮层的兴奋程度直接受丘脑的控制。

也有研究显示，Cx36敲除小鼠在行为表型上与野生型相比并无突出变化，于是研究人员推测Cx36介导的电突触形成对小鼠的生存能力无关键性影响［5］。但对生存优势的评价标准因人而异，电突触改变而带来的小鼠某些行为上的变化也可能未能有效识别，同时仅针对单一基因的敲除来判断细胞甚至整个个体行为的变化是很不可靠的。

2.3 学习与记忆 动物的学习与记忆功能与神经系统电突触具有的选择性与可塑性有关。其选择性首先取决于间隙连接子的“兼容性”，不兼容的间隙连接子一般不可对接形成间隙蛋白，两细胞间也就无法形成电突触联系。此外，细胞黏附分子与胶质细胞也可能与间隙连接的选择性有关，前者促进细胞的接触，后者使细胞彼此排斥［5］。不同类别的中间神经元间不会形成电突触，即使它们的树突或轴突分枝有交叉。最后最重要的是，电刺激小鼠丘脑网状核神经元可以改变去电突触联系的强度:对电突触联系的一对网状核神经元施加电刺激可使其产生长期抑制，且抑制效果对称;如仅施加在其中一个细胞上的电刺激则会引发不对称的长程增强效应(LTP)和长程抑制效应(LTD)［17］。LTP 和 LTD 正是目前理论研究公认的学习与记忆的基础。

可见电突触参与了动物的学习与记忆过程。研究发现，阻断大鼠背侧海马神经元后，大鼠对恐惧的学习与记忆能力衰退［17］。

2.4 电突触具有促神经通路发育及成熟的作用长久以来一直有电突触的形成对神经通路发育成熟有重要作用的假说［18～20］。人为削弱小鼠运动神经元间的电突触联系可以加速其神经肌肉接头的消失［19］;嗅球中，通过Cx36间隙连接的僧帽细胞可能是谷氨酸能突触环路正常形成所必需的［20］。研究发现，在哺乳动物出生后不久(发育早期)，多种神经元如大脑皮层锥体细胞、皮层底板神经元、丘脑中间神经元等多以电突触联系，但这种联系强度随发育而下调，渐被发育成熟的化学突触联系所取代［21～24］。推测出现这一现象的原因是:①间隙连接有利于营养物质和生长因子等在细胞间的迅速传递，促进了细胞生长;②笔者认为中枢神经系统中存在大量抑制性神经元(如γ-氨基丁酸能神经元)，假如两个抑制性神经元需要在发育过程中相互加强联系，是难以通过化学突触联系实现的(除非神经元，如嗅觉神经节细胞，胞内氯离子浓度高于胞外从而变抑制为兴奋作用)，因为这两者间的抑制作用会弱化突触联系，在发育过程中会被其他兴奋程度高的突触所淘汰，因此电突触在发育早期可能替代化学突触加强和维持两抑制神经元间的联系。

现在，已经有实验室发现了电突触在小鼠大脑新皮层发育过程中，由同一放射状胶质细胞连续不对称分裂形成的兴奋性神经元(称之为姐妹神经元)在形成化学突触前会以电突触相互联系，而非姐妹神经元间则不表现出这种倾向性，并且抑制这种电突触联系可以明显减弱之后姐妹神经元间化学突触的形成，但是比较有趣的是，电突触的联系在化学突触形成之前就消失了［25］。姐妹神经元在形成电突触前是怎样相互识别的?是否表达了特殊的可相互识别的细胞黏附因子?在电突触消失后化学突触形成前是什么维持了姐妹神经元间的联系?抑制性神经元间是否也通过这样的电突触联系建立起发育早期的神经网络?这些问题都需要进一步的研究。然而不论如何，这一实验的成功都对以电突触的构建过程为基础从而研究哺乳动物大脑环路的形成带来曙光。同时，在认识大脑环路形成的基础上，可以更进一步研究神经系统发育异常所造成的疾病，例如小儿癫痫、智力发育迟缓等。假如这些疾病在细胞层面上伴随着神经元电突触形成过程中某些信号通路的异常，则这些信号通路可能成为药物作用的理想靶点，从而帮助治疗这些神经系统发育的相关疾病。

总之，电突触是神经元之间(神经胶质细胞间亦存在)有别于化学突触的一种连接方式，主要通过间隙连接实现。细胞间的间隙连接蛋白形成通道，将细胞紧密联系在一起，同时允许电流及小分子的通过。电突触联系的神经元可以参与直接的电信号传导(一般显示抑制性)以及神经元活动的同步性;电突触的选择性与可塑性暗示其可能在学习与记忆中发挥作用;电突触在哺乳动物个体发育过程中先于化学突触产生又于化学突触成熟后强度衰退，表明其在神经系统发育过程中的先导作用。并且，神经系统发育异常导致的疾病大多直接关系到个体的学习与记忆能力，所以这两个与电突触相关的研究方向假如能够融合，可能会有更新的发现，从而帮助治疗与儿童学习记忆相关的神经系统疾病。而当哺乳动物神经系统形成成熟的化学突触后，由于化学突触亦参与电突触参与信号传递和神经元同步化等活动，那么相较于发挥主要功能的化学突触，电突触也许只起到精细调节的功能。

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