口服替比夫定治疗慢性乙型肝炎效果观察

董继亮，孙 洁，陈 伟

(莱芜钢铁集团有限公司医院，山东莱芜271126)

全球有350万～400万慢性乙型肝炎(CHB)患者，每年有超过100万的CHB患者死于肝硬化和肝癌，我国CHB患者高达3 000万例，每年死于CHB诱发的肝硬化及肝癌患者不下30万例［1］。抗病毒是CHB治疗的关键措施，目前多采用拉米夫定治疗，该药易产生耐药，限制了其临床广泛应用。替比夫定(LDT)是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒(HBV)DNA多聚酶药物。实验及早期临床研究均证实其为特异而高效的抗 HBV药物［2］。2009年4月～2011年6月，我们采用替比夫定治疗CHB患者86例，与拉米夫定治疗的88例比较，效果满意。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择在我院住院的HBeAg阳性CHB患者174例，其中男152例、女28例，年龄17～68岁、平均36.2岁。诊断均符合中华医学会传染病与寄生虫病学会修订的慢性病毒性肝炎诊断标准［3］。血清 HBV DNA≥1 ×106copies/mL，ALT≥2～10 倍正常值上限，TBIL≤51.3 μmol/L，sCr≤130 μmol/L。治疗前未接受抗病毒药物(如核苷类、干扰素等)及免疫调节药物的治疗;排除HCV、HDV、HEV、HIV重叠或协同感染，排除自然免疫性肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎、药物性肝炎、肝硬化、肝癌等疾病。

1.2 治疗方法 174例随机分为替比夫定组86例和拉米夫定组88例，分别口服替比夫定600 mg/d和拉米夫定100 mg/d，均用药48周。

1.3 观察指标及疗效判定 ①观察指标:两组均在完成治疗后第12、24、36、48周时9点前抽取空腹静脉血，采用BIO-RAD荧光定量检测仪检测血清HBV DNA，按试剂盒(购自兴万电子仪厦门有限公司)说明操作;采用ELISA法(试剂购自上海科华生物技术有限公司)检测血清HBeAg;采用全自动生化分析仪检测肝肾功能(ALT、BUN、sCr)、肌酸激酶(CK);观察两组药物不良反应。②疗效判定:完全应答(显效):ALT＜45 U/L，HBV DNA≤500 copies/mL，HBeAg转阴或抗-Hbe转阳;部分应答(有效):ALT＜45 U/L，HBV DNA ＜1×105copies/mL，HBeAg未转阴;无应答(无效):指标未达到上述要求者;病毒反跳(复发):HBV DNA水平降至检测不到的水平后(转阴)又升高至1×105copies/mL以上，伴有或不伴有ALT升高。

1.4 统计学方法 采用SPSS10.0统计软件。计量资料以¯x±s表示，用t检验;计数资料用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组病毒学指标比较 见表1。两组患者治疗前HBV DNA水平相近(P＞0.05)，治疗后12、24、36、48周时 HBV DNA 水平替比夫定组明显低于拉米夫定组(P均＜0.01)。

2.2 两组疗效比较 见表2。

2.3 两组药物不良反应比较 两组患者治疗观察时均无重大不良事件发生，均有咳嗽、头痛、咽峡炎、恶心、腹泻等药物不良反应发生，其中替比夫定组发生药物不良反应者15例(17.44%)，拉米夫定组13例(14.77%)，P ＞0.05。两组治疗前后 ALT、BUN、sCr、CK 比较见表3。

表1 两组治疗前后血清HBV DNA水平、HBV DNA转阴(＜500 copies/mL)率、HBeAg转阴率比较

表2 两组治疗后12、24、36、48周疗效比较(例)

表3 两组治疗前及治疗后12、24、36、48周血清ALT、BUN、sCr、CK 水平比较(¯x ±s)

两组均无停药者。高血脂症患者若服用降脂药(如辛伐他汀)，嘱停用，定期复查。

3 讨论

HBV持续复制导致肝脏炎症、坏死是CHB发生发展的关键因素，其治疗的关键是抗病毒［4］。HBV基因变异是对核苷类药物产生耐药的主要原因［5］，在拉米夫定治疗中HBV发生YMDD变异，出现病毒反跳致治疗失败，严重者可致肝功能衰竭的不良后果［6］。

替比夫定是一类新型的左旋核苷类似物，其抗HBV的机制为替比夫定被细胞激酶磷酸化，转化为具有活性的三磷酸盐，与HBV DNA聚合酶的天然底物胸腺嘧啶-5-三磷酸盐竞争，从而抑制 HBV DNA聚合酶活性，导致DNA链合成终止，抑制HBV复制［7］;同时，替比夫定抑制HBV第1链与第2链的合成，且对第2链的抑制作用更明显［8］。

本观察结果显示，治疗后12、24、36、48周替比夫定组血清HBV DNA水平比拉米夫定组明显降低(P均 ＜0.01)，HBV DNA 转阴率、ALT复常率均明显增高(P ＜0.05或 ＜0.01)，治疗后 24、36、48 周时HBeAg转阴率及完全应答率明显增高(P＜0.05)，48周时病毒反跳率明显降低(P＜0.05)。说明替比夫定既能强效抑制HBV复制，又有较高的HBeAg血清转阴率和较低的HBV基因变异率，可维持较长且稳定的疗效。

根据分子结构，将目前上市的核苷(酸)类似物分为三类:L-核苷类、无环磷酸盐类和环戊烷类。同类药物有相似的耐药机制，替比夫定和拉米夫定同属于L-核苷类，主要通过204位点途径发生耐药。替比夫定耐药变异位点仅有M204Ⅰ，没有M204Ⅴ/L180M，这是替比夫定比拉米夫定具有较低的耐药变异率的主要原因［9］。本研究结果显示，两组药物不良反应发生率相近(P＞0.05)，无停药者。说明患者对替比夫定的顺应性良好，但该药可致部分患者CK升高应引起重视。当CK升至正常值上限5倍时，伴有或不伴有肌肉疼痛及肌无力，可考虑停药［10］。本观察中替比夫定组有8例血清CK升高，但均未超过正常值上限5倍，不需停药观察。另外，替比夫定及拉夫米定服用后均主要以原药的形式经肾脏排泄，可致少数患者血清sCr升高，因此治疗过程中应注意检测患者肾功能，根据肾功能变化及时调整剂量或停用。本观察中，替比夫定组及拉夫米定组分别有1、3例血清sCr升高者，嘱患者注意休息，慎用引起肾损害药物，均未停药观察。

［1］梁洪峰.替比夫定抗病毒治疗慢性乙型肝炎的临床疗效观察［J］. ，2011，18(10):1478-1480.

［2］耿楠，陈杰，陈新月.替比夫定抗乙型肝炎病毒治疗的研究进展［J］.国际流行病学与传染病学杂志，2007，34(3);189-190.

［3］中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中华肝脏病杂志，2005，13(12):881-891.

［4］Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B:update of recommendations［J］.Hepatoiogy，2004，39(3):857-861.

［5］贾继东，侯金林，尹有宽，等.替比夫定与拉米夫定抗乙型肝炎病毒的疗效预测探讨［J］.中华肝脏病杂志，2007，15(5):342-345.

［6］占国清，郑三菊，朱琳，等.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎失败的相关因素分析［J］.临床肝胆病杂志，2009，37(3):184-185.

［7］Tacke F，Trantwein C.Hepatitis B goes globe:telbivudine as a new treatment option［J］.Hepatology，2008，47(5):1786-1787.

［8］Osborn MH.Satety and efficacy of telbivudine for the treatment of chronic hepatitis B［J］.Ther Clin Risk Manag，2009，(5):789-798.

［9］孙凤霞，孙静媛.乙型肝炎的管理［J］.中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2007，2(1):112-114.

［10］谢忠侠.替比夫定治疗慢性乙型肝炎的临床研究［J］.中华实验和临床感染病杂志，2010，4(3):294-297.