皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤的病理学诊断

张春玲，刘绍忠，周大兵

(天津滨海新区汉沽医院，天津汉沽 300480)

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(Subcutaneous panniculitis like T cell lyphoma，SPTCL)是一种较少见的皮肤T细胞淋巴瘤，目前一般认为起源于外周细胞毒性T淋巴细胞。临床主要表现为皮下多发性结节、斑块或皮下肿块，伴有发热、消瘦等全身症状，缺乏特异性，易误诊。确诊主要依赖组织病理学、免疫组织化学染色、基因重排等检测方法。现从病理学角度对该疾病目前研究状况进行综述，以期提高其病理诊断水平。

1 流行病学特点

SPTCL是一种少见类型的皮肤淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例＜1%，属于散发性疾病。1991年Gonzalez等［1］首次报道8例病例，将其命名为“累及皮下组织的T细胞淋巴瘤”，并认为该病与嗜血细胞综合症(HPS)相关。1997年欧洲癌症研究及治疗机构(EORTC)及WHO［2］造血与淋巴组织肿瘤分类方案中正式提出SPTCL的命名并沿用至今。据国内外现有文献报道，本病发病年龄宽泛(6个月～84岁)，但以青壮年(18～60岁约占70%)为主，男女发病几率均等(约为1∶1.1)。

2 临床特点

SPTCL临床主要表现为皮肤损害，为单发或多发暗红色或棕褐色皮下结节、斑块或肿块，结节直径0.5～20 cm，早期无压痛。随病程进展，大结节可出现坏死并形成皮肤深溃疡，部分患者以皮肤溃疡为首发症状。溃疡常为进展性，上侵表皮，下可深达筋膜层，后期形成瘢痕。本病全身皮肤均可受累，双下肢为皮损最常见的部位，其次为上肢、胸腹壁和背部，面部、颈部、腋窝、腹股沟、臀部等亦可累及。据Willemze等［3］报道，本病在确诊前皮损可持续一个月至十余年不等，中位时间7个月。多数患者伴有发热、寒战、消瘦、肌痛、疲倦乏力等全身症状，部分患者同时伴有肝、脾、全身淋巴结肿大，全血细胞减少，凝血功能异常，提示并发HPS。其机制可能是淋巴瘤细胞产生的淋巴因子及吞噬诱导因子激活了骨髓、肝、脾和淋巴结等处的巨噬细胞，导致这些巨噬细胞吞噬血细胞，预后较差［4］。极少数患者可有内脏器官侵犯而产生相应的临床症状。该病发病初期临床易误诊为常见的皮肤病变，如结节性红斑和脂膜炎等。

3 组织病理学特点

3.1 皮下脂肪组织内小叶性脂膜炎样或弥漫性脂膜炎样改变 SPTCL主要病变定位于皮下脂肪组织内，少数可累及真皮乳头层［5］，罕见表皮侵犯。低倍镜下呈小叶性脂膜炎样或弥漫性脂膜炎样改变，肿瘤细胞在皮下脂肪组织中呈弥漫性、条索状、网格状分布，使得脂肪细胞间隔增宽。高倍镜下可见肿瘤细胞围绕单个脂肪细胞浸润，排列呈花边样(Lace-like)［1］，对诊断具有提示意义。近年来研究表明这种排列方式亦可见于其他淋巴瘤，如结外NK/T细胞淋巴瘤，但其出现频率较SPTCL低［6］。脂肪小叶间隔常轻微受累或不被累及。

3.2 肿瘤细胞形态多样，大小不一 该病浸润于脂肪细胞间的肿瘤细胞形态多样，大小不等。小细胞胞核呈圆形或有裂隙，核仁不清楚;大细胞胞核不规则，染色质密集，异型性明显，常扭曲、深染，易见核分裂象，胞质中等、淡染;中等大小的肿瘤细胞形态介于大、小细胞之间。不同病例可以某一种肿瘤细胞为主，亦可混合存在。Salhany等［7］将SPTCL根据细胞形态分为4种类型:①多形性小细胞(弥漫小裂细胞);②多形性小至中细胞(弥漫混合);③多形性中至大细胞(弥漫混合);④多形性小至大细胞(弥漫混合)。

3.3 脂肪坏死，核碎裂，反应性组织细胞增生 多数SPTCL患者可见皮下脂肪组织液化性坏死继而融合形成溃疡，坏死区域周边组织细胞反应性增生，并吸收脂类物质形成泡沫细胞、多核巨细胞;随着病程进展肿瘤细胞坏死，核碎片增多，组织细胞常吞噬核碎屑、红细胞形成豆袋(Bean bag)细胞;病程晚期可出现肿瘤组织大片状凝固性坏死伴上皮样肉芽肿形成，此时肿瘤细胞减少。

3.4 血管侵犯及坏死 部分病例可见血管侵犯，肿瘤细胞常侵犯血管壁并致管壁坏死，或充盈血管腔内形成血管炎，晚期可出现较广泛的血管炎及血管壁破坏，甚至血管闭塞。Kong等［8］研究表明血管侵犯是SPTCL患者预后差的因素之一。

3.5 红细胞吞噬现象 伴有肝脾肿大及淋巴结肿大的患者在骨髓、肝、脾、淋巴结活检中可见增生的组织细胞吞噬血细胞的现象，以红细胞为主，亦可吞噬白细胞、血小板，临床表现为HPS，是患者致死的主要原因［9］。

3.6 电镜下可见简单的细胞连接 据文献报道，SPTCL电镜下显示肿瘤性T细胞与内皮细胞、组织细胞、纤维母细胞、脂肪细胞间及细胞外基质间构成简单的细胞连接，且胞质内偶见小的凝集颗粒，推测肿瘤细胞在某种程度上保留了细胞毒性T细胞的结构与部分功能［10］。

4 免疫表型及基因重排

根据SPTCL的肿瘤细胞受体表型(TCR)可将本病分为两型:①来源于α/βT细胞的SPTCL。临床较常见(约占所有病例的75%)，病变常局限于皮下组织，病情相对缓和;②来源于 γ/δT细胞的SPTCL。约占所有病例的25%，常呈侵袭性病程，伴有肝脾肿大及HPS等系统症状，预后较差。由于二者的临床表现及预后有明显差异，2005年WHO-欧洲癌症研究与治疗组织(WHO-EORTC)皮肤淋巴瘤分类［11］中将“SPTCL”限定为 α/βT 细胞源性淋巴瘤，而原γ/δT细胞源性的SPTCL归类于原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤(非特指)中的临时类型即皮肤γ/δT细胞淋巴瘤。对这两型的界定需综合免疫组织化学和基因重排进行综合分析。

4.1 免疫表型 免疫组织化学技术成熟、易于操作，在病理诊断中应用广泛，尤其在淋巴瘤的诊断及分型中是重要的辅助手段。SPTCL常用的免疫指标:①通用 T 细胞标记 CD2、CD3、CD5、CD43、CD45RO等，两型SPTCL病例均表达通用T细胞标记，在实际应用中一般选择两种或两种以上;②细胞毒颗粒相关蛋白TIA-1、颗粒酶B、穿孔素等，两型均可表达细胞毒颗粒相关蛋白，提示肿瘤细胞来源于细胞毒性T细胞;③T细胞亚群抗原:αβ型SPTCL表达抑制或细胞毒T细胞标记CD8，γ/δ型SPTCL一般不表达CD8，但可表达NK细胞标记CD56;两型均不表达辅助诱导T细胞标记CD4;④特异性抗原:αβ 型 SPTCL表达 αβ/T细胞标记 βF1，γ/δ 型SPTCL可表达TCRδ，两种抗体均具有高度特异性，但敏感性较差;⑤两型均不表达B细胞标记CD20、PAX-5等。

4.2 基因重排 TCR的基因重排是淋巴细胞发育成熟过程中的必经阶段，检测抗原受体分子的基因重排有助于判断淋巴细胞的克隆性增生，近年来备受国内外学者关注。据 Go等［12］报道，85%的SPTCL病例可检测到TCR基因重排，其中αβTCR阳性率为62%，γδTCR阳性率为38%，未检测出免疫球蛋白重链或轻链的基因重排。Willemze等［3］报道，9例αβ型SPTCL病例均可检测到TCRβ重排，但因所检测样本量偏少，还需扩大样本进一步证实。TCRγ的基因重排在两型SPTCL的大部分病例中均可检测到，分别为28/36和12/10，两型间的阳性率差别无统计学意义。该研究还应用原位杂交技术检测了38例SPTCL中EB病毒编码的小分子RNA(EBER)，结果均为阴性。国内学者万川等［13］应用PCR技术检测了20例αβ型SPTCL，发现16例有TCRγ基因重排，无IgH重排，与国外文献报道基本一致，但在20例病例中检测到5例EBV阳性，可能与亚洲地区EBV感染率高有关系。

5 鉴别诊断

5.1 结节性非化脓性脂膜炎(以下简称脂膜炎)SPTCL早期临床表现、组织学表现与脂膜炎极为相似，因此在病程早期应根据病情动态复查除外SPTCL，并尽量取新鲜皮疹以提高诊断准确率。二者鉴别要点为:①脂膜炎多见于女性，皮疹好发于下肢，皮下结节成批反复发生，结节有疼痛感或有显著触痛，病程迁延，但很少形成溃疡。②脂膜炎组织学表现淋巴细胞主要浸润于脂肪组织小叶之间的结缔组织间隔内，并有纤维化，亦可见围绕脂肪细胞形成花环状排列，但较SPTCL少见，淋巴细胞无异型，极少见核分裂，杂有浆细胞、组织细胞、多核巨细胞，且脂膜炎急性期可见多量中性粒细胞侵润，无肿瘤性凝固性坏死。③在免疫表型和基因重排表现上脂膜炎中炎细胞为多克隆性，以B淋巴细胞、浆细胞、组织细胞为主，掺杂少量成熟T淋巴细胞，而SPTCL主要为单克隆性T淋巴细胞，且常有明显异型。

5.2 皮肤的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤［6］二者在临床表现、组织学表现和免疫表型上有许多相似之处。临床表现均可为皮疹、皮下结节，可伴发热等全身症状;当肿瘤浸润皮下脂肪组织时，镜下均可呈脂膜炎样改变，可见异型肿瘤细胞和肿瘤性坏死;免疫表型上均可表达T细胞相关抗原和细胞毒颗粒相关蛋白。二者的鉴别需综合临床病理、免疫表型、EB病毒感染和基因重排等进行全面分析。如肿瘤细胞浸润严格局限于皮下脂肪层，表达βF1、CD8，且发生克隆性 TCR-γ基因重排，则诊断倾向于SPTCL;若肿瘤细胞浸润以真皮为中心，表达CD56，EBV原位杂交阳性且不发生TCR-γ基因克隆性重排，临床易出现皮肤外播散，则倾向于皮肤NK/T细胞淋巴瘤。

5.3 皮肤原发性CD30(+)间变性T细胞淋巴瘤(ALCL) 临床常表现为好发于四肢躯干的皮肤丘疹、皮下结节，可伴有溃疡形成;组织形态学于真皮内可见更为单一性的、具有明显核仁的大细胞弥漫浸润，细胞形态从明显的间变性到非间变性，多为单核，可有双核或花环状多核瘤巨细胞，常累及真皮深层，皮下脂肪组织受累较轻，大部分瘤细胞呈CD30(+)。SPTCL病变局限于皮下脂肪组织内，较少累及真皮层，肿瘤性T细胞大、中、小形态不一，偶见CD30+的间变性大细胞。

5.4 血管中心性T细胞淋巴瘤 临床以四肢的皮损为主要表现者可伴有HPS，组织学可有脂膜炎样改变，但肿瘤细胞侵犯的部位和方式独特，大量肿瘤细胞集中于血管中心和血管壁周围，浸润和破坏血管，使局部发生堵塞和凝固性坏死。荧光原位杂交检测EBV阳性，无TCR基因重排，可与 SPTCL鉴别。

综上所述，SPTCL虽然临床表现缺乏特异性，但具有相对特征性的组织病理学表现、免疫组化表型及基因重排改变。临床对初次就诊的疑似病例应取新鲜皮损，及早做病理检查。对于初次活检阴性者应动态复查，提高诊断的准确率。

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