中药经皮给药的研究＊

樊艺婕 李彤辉 吴 茵 辛永洁 张 晔 张 欣 陕西中医学院 （咸阳 712046）

经皮给药系统（transdermal drug delivery systems，简称TDDS）或称经皮治疗系统（trandermal thrapeutic systerms简称TTS）是药物通过皮肤吸收的一种方法，药物经由皮肤吸收进入人体血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。虽然经皮给药这个概念出现在1924年，但是直到1979FDA批准的东莨菪碱经皮给药制剂才上市，经皮给药制剂作为一种新的控制释放技术才受到了广泛的关注。经皮给药制剂的特点，是控制释放药物通过皮肤进入体循环和减少药物的给药次数及其相关的副作用。美国获得200余项国家专利，其中超过35种TDD产品已经被批准在美国销售其活性成分，大约16种已批准使用全球。统计显示预计2005年市场销售12.7%亿美元，2010年增加到21.5亿美元，到2015年的315亿美元，几乎所有主要和次要的制药公司的都在发展TDDS制剂［1］。

1 经皮给药系统的基本类型［2］1.1 膜控释型（membrance－moderated type） 基本构造主要是由无渗透性的封层、药物贮库、控释膜、黏胶层和防粘层五部分组成。控释膜为微孔性或非微孔性聚合物膜，控制药物从贮库中释放的速率。如Bagyalakshmi J［3］等对氨苄青霉素钠的膜控释透皮吸收系统研究，Rao PR［4］等以药物吲哚美辛为模型研究设计了一种有效的膜控释透皮给药系统。

1.2 粘胶分散型（adhesive－dispersion type） 该系统是将药物均匀分散于粘合剂中形成药物贮库，上面再覆盖粘合材料，以代替膜控型的控释聚合物膜起控释作用，如Ghosh TK［5］等对美沙酮粘胶分散型透皮制剂进行体外渗透研究。

1.3 骨架扩散型（matrix－diffusion type） 该系统是将药物均匀分撒或溶解于聚合物骨架中，聚合物骨架起控释作用，如Nalluri BN［6］等制备和评估纳曲酮及它的前体（3－O－acetyl ester）的骨架扩散透皮制剂，Jain SK［7］等研制并鉴定盐酸地尔硫卓透皮制剂。

1.4 微贮库型（microreservoir type） 该系统可以看成贮库和骨架型的结合。药物固体首先分散在亲水性聚合物中，然后再高速搅拌，均匀分散于亲脂性聚合物中，形成微球状的药物贮库，迅速交联形成弹性体加强固定。典型的产品为美国Searle公司的硝酸甘油透皮贴膜（Nitrodisc）。

2 传统的中药经皮给药制剂［8］传统的中药经皮给药制剂包括液体制剂（洗、擦剂等）、软膏剂、凝胶剂、硬膏剂、乳膏剂、糊剂、油膏剂等。其制备大多在中药传统外用制剂工艺基础上，改进提取工艺，添加透皮吸收促进剂、使用合理的基质等方法，从而将有效成分更加充分的提取出来，增加药物的皮肤透过量而达到增加药效的目的，便于患者使用。

2.1 凝胶剂 凝胶为具有半固体性质的二组大分子网络体系，网眼中充满着的溶剂不能自由流动，而形成网络的高分子具有一定的柔顺性，所以表现出弹性或粘弹性的半固体性质。

2.2 软膏剂 软膏剂是细腻的半固体制剂，其中的药物提取物可以溶解，也可以分散质及水溶性基质。

2.3 乳膏剂 乳膏剂是一种具有一定稠度的半固体乳剂型制剂，它可被应用于皮粘膜表面，乳膏剂在药剂学中主要作用为皮肤科用制剂的基质，o／w型乳膏可做为易清洗性基质，而w／o型乳膏基质起润肤和清洁作用。

3 新剂型在经皮给药系统中的应用 3.1 脂质体（lipsome） 由连续的双层或多层复合脂质组成的人工小球囊。借助超声处理使复合脂质在水溶液中膨胀，形成脂质体，作为生物膜的实验模型，在研究或治疗上用来包载药物、酶或其他制剂。如杨文婧［9］等采用薄膜分散法制备连翘苷以及连翘挥发油与连翘苷相结合的柔性纳米脂质体，计算其累积渗透量、透皮渗透速率进行比较。柔性纳米脂质体能够显著提高透皮吸收量和透皮速率，柔性纳米脂质体是具有高度自身形变、可高效地穿过比其自身小数倍的皮肤孔道的类脂聚集体，使一些难以透皮的大分子药物成功地进入皮肤甚至进入体循环。

3.2 环糊精包合技术（cyclodextrin，CD） 包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成，又称分子胶囊。环糊精由于其结构具有“外亲水，内疏水”的特殊性及无毒的优良性能，可与多种客体包结，采用适当方法制备的包合物，能使客体的某些性质得到改善。近年来，对环糊精的研究已在各个领域取得许多成就，如袁红宇等［10］研究β－环糊精包合对小儿腹泻外敷凝胶透皮吸收的影响试验，比较了挥发油直接入药和β－环糊精包合入药两种凝胶的透皮吸收过程，统计结果显示，两种凝胶丁香酚渗透时滞和透皮吸收速率均具有显著性差异（P＜0.01）。与凝胶相比，β－环糊精凝胶渗透时滞时间显著延长，透皮吸收速率明显降低，12h内透皮吸收百分率明显降低，都表明挥发油经β－环糊精包合后除了增加稳定性外，还具有显著的缓释效应。

3.3 微乳（microemulsion） 微乳自身的各种特点，促渗、缓释、减少药物的刺激性及提高药物稳定性等，其作为透皮给药系统的应用表现出良好的前景，聂欣欣［11］研究芍药苷微乳体外经皮的渗透性，并计算累积渗透量（Q）和渗透速率（J）等。实验表明本载体可提高芍药苷的透皮吸收，为芍药苷外用制剂的开发提供了实验依据。王勤［12］测定蛇床子素在不同油相、乳化剂和助乳化剂中的溶解度，结合伪三元相图的方法筛选空白微乳的处方。体外透皮试验表明，将蛇床子素制成微乳能大大提高其透皮速率

3.4 微针（microneedles） 微针是一种结合皮下注射与透皮贴片的双重释药优点的微侵袭透皮给药系统，Fukushima［13］观察异硫氰酸荧光素或偶氮蓝胰岛素微针给药皮肤部位的扩散速度和进入体循环的吸收率，实验表明异硫氰酸荧光素或偶氮蓝胰岛素微针具有高扩散速度和高吸收率的相互关系。

3.5 微乳凝胶（microemalsinbased gels，MBGs）微乳凝胶制剂是将微乳剂和凝胶剂相结合，制备出具有微乳和凝胶共同特点的制剂。Liu H［14］在设计和探索环孢霉素A MBGs系统的一些特性了解MBGs系统具有改善的皮肤生物利用度潜力。MBGs含环孢霉素A有沉积的药物进入皮肤及皮下脂肪的浓度几乎高于口服给药，组织病理结果发现新MBGs给药系统，是一种安全的局部给药系统。秦剑［15］研究、比较左金微乳凝胶、水凝胶体外释放和经皮渗透特性，探讨微乳凝胶对药物释放及透皮性能的影响。结果吴茱萸次碱的体外释放速率水凝胶高于微乳凝胶，而吴茱萸碱释放速率微乳凝胶高于水凝胶，其余两个成分体外释放无明显差异。微乳凝胶能显著增强药物成分的经皮渗透能力。刘继勇［16］对丹皮酚微乳凝胶剂的制备及体外透皮特性进行研究，发现微乳凝胶的渗透速率低于微乳，卡波姆940的加入使体外渗透速率下降了，可能是由于制备成凝胶后黏度增加，药物释放需先从微乳内相扩散到外相，然后再从凝胶的网状结构中渗透出来，因此渗透速度会有所下降。也有可能是由于卡波姆的加入使得微乳转变为液晶结构或者更高秩序的微结构。

4 讨 论 由于有些病人无法使用传统给药途径如口服或注射等，近年来，国外已批准上市了多种药物经皮给药制剂，充分说明了其潜力［17］。经皮给药制剂具有与其它给药系统不可比拟的优点，但就目前研究中也存在一些问题。中药经皮给药制剂的研究就有相当的局限性，它仅适于通过皮肤少量吸收就能达到有效血药浓度的药物。中药多为复方、药味多，即使是单方，成分也较复杂，为经皮给药研究带来诸多困难；再者，有效的渗透促透剂较难寻找。鉴于此，中药经皮给药制剂的开发，还需大量的研究探索。

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