HAG方案联合中药治疗老年急性白血病21例临床观察

刘雪梅 白 雁

急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)是一类克隆性恶性血液病，是成人急性白血病中最常见的类型。近年来，大于60岁的老年急性髓细胞白血病发病率呈上升趋势，临床治疗棘手。老年急性髓细胞白血病患者由于耐药、重要器官功能不全、对化疗反应差，易转化为难治性、复发性的老年急性髓细胞白血病。我院2007年1月～2011年3月间采用HAG方案联合中药制剂参芪扶正注射液治疗21例老年急性髓细胞白血病，取得满意疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

21例均为我院收治的年龄大于60岁的初发AML患者，经临床、外周血、骨髓细胞学涂片，并结合免疫表型、细胞遗传学和分子生物学检查结果确诊，符合老年AML的诊断标准[1]。男性14例，女性7例，年龄61～83岁，平均68.2岁。其中M1 2例，M2 8例，M4 2例，M5 4例，由MDS转化者5例，分别为M2 3例，M5 1例，M6 1例。

1.2 治疗方法

应用HAG方案诱导化疗，高三尖杉酯碱(HHT)1 mg/m2,第1～14天，静脉滴注；阿糖胞苷(Ara-C)10 mg/m2，每12 h皮下注射1次，第1～14天；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)200 μg/m2，第1～14天，皮下注射，第1次注射阿糖胞苷之前开始使用，至最后1次阿糖胞苷之前停用。如果中性粒细胞>10×109/L，G-CSF用量减半；若中性粒细胞>20×109/L，则暂停用G-CSF,继续化疗，待白细胞计数低于20×109/L时，恢复使用G-CSF。化疗当天开始应用参芪扶正注射液250 ml,静脉滴注，1次/d，连用21 d。如果1个疗程未获完全缓解(CR)，则进行第2个疗程，方案同第1个疗程。2个疗程间隔4周。如果治疗2个疗程后仍获未完全缓解，则视为治疗无效。有3例患者因出现化疗不良反应(主要是骨髓抑制及并发感染、出血)程度较严重，适当缩短HAG方案化疗疗程至7～13 d。

治疗期间监测肝、肾功能及电解质，每2～3天化验血常规1次，保持口腔、肛门清洁，注意预防感染，给予止吐药预防呕吐，并对症处理，根据血常规及临床表现及时输注红细胞、血小板等。

1.3 疗效评价标准

按《血液病诊断及疗效标准》进行疗效评价[1]，完全缓解(CR)和部分缓解(PR)为有效，未缓解(NR)为无效。不良反应观察记录化疗后骨髓抑制情况，胃肠道毒性、心脏、肝和肾损害等。

2 结果

2.1 疗效

21例接受HAG方案诱导化疗的老年AML患者中，2个疗程之内达到CR10例(47.6%)，PR 5例(23.8%)，总有效率为71.4%(15/21)。

2.2 不良反应

造血系统不良反应主要为骨髓抑制，21例患者均有不同程度的血像下降。其中外周血中性粒细胞≤0.5×109/L者9例(42.8%)，血小板计数≤20×109/L者15例(71.4%)。经采取有效抗感染及成分输血支持治疗后均恢复较好。非造血系统不良反应：主要表现为乏力、倦怠、食欲减退及恶心、呕吐，其中胃肠道反应8例，肝功能损害3例，肌肉酸痛5例。

3 讨论

对于老年AML患者，年龄是1个很重要的因素，年龄越大，相应的CR率越低，死亡率越高，生存率越低。另外其本身白血病细胞的生物学特征主要有：①细胞遗传学异常发生率高，与预后不良有关的染色体异常如5号或7号染色体异常在老年人中常见。②在老年白血病中部分患者可以找到明确的病因如有放疗或化疗史。③常有骨髓增生异常综合征或骨髓增殖性疾病等血液系统疾病病史。④MDRl基因表达在老年患者中较高。⑤老年患者常有慢性心、肝、肺、肾等疾病，化疗相关的毒性大，多数患者不能耐受强化疗，从而限制了药物的使用。

高三尖杉酯碱(HHT)为我国三尖杉属植物中提取的1种生物碱，属于细胞周期非特异性化疗药；阿糖胞苷(Ara-C)是细胞周期特异性药物，主要作用于S期。多项临床研究表明，两者联用有协同作用，对髓系白血病细胞及AML祖细胞均有细胞毒作用,并且在低浓度下能抑制白血病细胞的自我更新,诱导白血病细胞分化和促进凋亡，具有明显的抗白血病作用[2]，并且老年患者的骨髓耐受程度较好。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预激的HAG化疗方案的作用机制：① G-CSF可使G0期的白血病细胞进入细胞增殖周期的S期，提高化疗的敏感性；② G-CSF可有效增强小剂量Ara-C对髓系白血病细胞的诱导凋亡作用[3]；③ G-CSF联合小剂量Ara-C可诱导体外髓系白血病细胞的分化[3]。根据老年患者的特点，以及老年人即使无明显合并症，其正常生理功能也出现下降等特征，临床应用HAG方案诱导化疗，延长了用药时间，增加了剂量累积，其作用缓和，骨髓抑制作用较轻。G-CSF的使用可缩短中性粒细胞减少期，提高化疗敏感性，降低严重感染的发生和死亡率，可提高老年患者的CR率。应用HAG方案治疗老年AML，取得了47.6%CR率。与常规化疗相比，HAG方案在不降低缓解率的同时可获得更高的临床安全性，因而可作为老年AML的一线治疗方案。

参芪扶正注射液是党参、黄芪的萃取物，主要成分为皂甙，多糖等，有资料表明，其具有保护脏器，提高机体免疫力，改善机体抗病能力等功能[4]。有实验证实参芪扶正注射液与化疗联合应用具有明显的协同、增效、增敏、减毒作用，并且安全、不良反应轻等特点[5]。有体外研究证明[6]：参芪扶正注射液能作用于化疗后完全缓解白血病患者的树突状细胞，通过增加其分泌IL-12及减少表达IDO的水平，来增强树突状细胞的功能，也即增强患者的免疫功能，具有抗肿瘤的辅助作用。化疗药物大多具有细胞毒性，在抑制和杀伤白血病细胞的同时，也会杀伤正常细胞，抑制机体免疫功能，抑制骨髓造血。我们在化疗的同时辅以参芪扶正注射液治疗，既能扶助正气又能辅助抗癌，还能显著改善患者的临床症状，故参芪扶正注射液作为白血病化疗的辅助药物在临床上具有一定的推广价值。

[1] 张之南,沈 悌主编.血液病诊断及疗效标准〔M〕.第3版.北京：科学出版社，2007:106～134.

[2] TANG R,FAUSSAT A M,MAJDAK P,et al.Semisynthetic homohar- ringtonine induces apoptosis via inhibition of protein synthesis and triggers rapid myeloid cell leukemia-1 down regulation in myeloid leukemia cells〔J〕.Mol Cancer Ther,2006,5：723.

[3] 周 薇,李庆山,周 铭,等.G-CSF预激的小剂量HA方案诱导缓解老年或低增生急性髓细胞白血病的临床研究〔J〕.临床血液学杂志,2008,21(11):564.

[4] 陆 益,陆益线.参芪扶正注射液的药理作用和临床应用〔J〕.时珍国医国药，2006,17(10)：2083.

[5] 贾建伟,刘雨晴.参芪扶正注射液联合FOLFOX4方案治疗晚期胃癌的疗效观察〔J〕.实用癌症杂志，2009,24(3)：275.

[6] 陈智超,王红祥,游 泳，等.参芪扶正注射液对急性髓系白血病患者树突状细胞作用的体外研究〔J〕.临床内科杂志，2007，24(7)：455.