赫赛汀与化疗药物联合应用治疗转移性乳腺癌疗效分析

赵 怡 章 骏 杨志刚 王 群

乳腺癌是女性最常见的死亡原因之一，位居女性恶性肿瘤首位。近年来的发病率逐年上升，且呈年轻化趋势[1]。研究发现[2]，15%～20%的乳腺癌患者存在人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)基因扩增及蛋白质过度表达，且其与患者的预后密切相关。赫赛汀作为1种以癌基因为靶点的分子靶向药物，尤其适用于HER-2阳性的转移性乳腺癌，但其单药治疗时存在一定的心脏毒性。我们对4例HER-2阳性的转移性乳腺癌患者采用赫赛汀与化疗药物联合应用的治疗方法，旨在探讨该方案的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

4例患者均为我科收治的HER-2阳性乳腺癌转移患者，均为女性，且经手术或病理检查确诊。年龄39～67岁，中位年龄56岁。免疫组织化学法检测HER-2呈中、高阳性表达，且通过Fish检测为阳性。Kamofsky评分≥60分；预计生存期超过3个月；治疗前心电图、肝肾功能和血常规基本正常，超声心动图测量的左心室射血分数(LVEF)≥60%；病变部位：侵及1个器官或部位者2例，2个者1例，超过3个者l例；肺转移2例，肝转移1例，淋巴结转移1例。所有患者均接受过术后辅助化疗，其中CEF方案3例，ET方案1例。4例患者均为术后首次出现复发、转移。

1.2 方法

所有患者均于治疗前常规行颈静脉或锁骨下静脉置管术，以避免静脉炎。具体化疗方案：赫赛汀首次给予4 mg/kg负荷量静脉滴注，之后2 mg/kg静脉滴注，每周1次，连续使用；异长春花碱(NVB)25 mg/m2静脉滴注15 min，第1、5天；顺铂(DDP)70 mg/m2静脉滴注3 h，第1～3天。每4周为1个疗程，至少进行2个疗程。治疗期间，每周检查心电图、心脏超声、血常规及肝肾功能，并检测LVEF。若患者出现症状性充血性心力衰竭(CHF)，或无症状性LVEF降低，与基线相比>15%或低于正常下限，则中止治疗。所有患者每8周复查肿瘤变化情况，进行疗效评估。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评定 根据1997年WHO制定的实体瘤近期疗效评价标准进行评估，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)，其中以CR+PR计算有效率，CR+PR+SD(≥6个月)计算疾病控制率。生存期：从接受该治疗之日起至死亡为止。

1.3.2 不良反应 按WHO抗癌药物不良反应评价标准进行安全性评估，分为0～Ⅳ度。心脏毒性定义为：①有症状的CHF伴LVEF下降≥10%；②无症状的CHF伴LVEF下降≥15%或LVEF下降不足10%但降至基线的45%以下。

2 结果

2.1 疗效

所有患者均获得随访，随访时间1～3年，赫赛汀治疗时间为12～52周，中位时间为40周，其中1例治疗12周，2例治疗40周，1例治疗52周。生存时间为18～30个月，中位生存时间为25个月。治疗8周时，4例患者中PR 3例(75.0%)，SD 1例(25.0%)，无PR及PD者，有效率为75.0%，疾病控制率为100.0%；治疗16周时，1例PR患者复查肿瘤变化情况为CR，1例PR患者在12周时因经济原因停止赫赛汀治疗，之后12周出现病情进展，24周后死亡。治疗24周时，SD患者进展为PD；治疗52周时，3例患者中CR 2例，SD 1例，有效率为66.6%。

2.2 不良反应

随访期间，全组患者不良反应相对较轻，主要不良反应包括非血液毒性和血液毒性，前者主要为3例恶心呕吐、1例便秘及1例腹泻等消化道反应，2例皮疹，发热、寒战、疼痛及肝功能损害各1例；后者主要为骨髓抑制，均表现出贫血、白细胞减少，为Ⅰ～Ⅱ度；以上不良反应均经对症处理后好转或消失，无需停药。全组未发现心脏毒性，亦无治疗相关性死亡。

3 讨论

HER-2作为1种促癌基因，参与细胞生长、分化和存活的调控，而HER-2阳性是乳腺癌转移和复发的高危因素。研究发现，HER-2阳性的乳腺癌恶性程度与侵袭性较高，对内分泌治疗和放疗不敏感，且易对化疗药物产生耐药性，预后较差[3]。赫赛汀的主要活性成分是曲妥珠单抗，它是1种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，可选择性地作用于HER-2的细胞，通过抑制HER-2蛋白表达而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的[4]。Romond等[5]研究显示，赫赛汀可明显改善HER-2阳性乳腺癌患者的自然病程，使总生存和无病生存率分别提高35%、50%，但由于赫赛汀存在一定的心脏毒性，故其安全性和耐受性已成为学者关注的焦点。

目前，多数学者主张对HER-2阳性转移性乳腺癌患者采用赫赛汀与化疗药物联合方案进行治疗[6]，但对与何种化疗药物合用为最佳尚未完全清楚[7]。本研究采用赫赛汀+NVB+DDP治疗方案，结果显示，治疗8周时的客观有效率为75.0%，疾病控制率为100.0%，且随着治疗时间的延长，出现1例CR患者，高于王涛等[8]单用赫赛汀的治疗的有效率(25%)；还可延长患者的生存期，提示化疗药物是赫赛汀有协同作用，其可能是赫赛汀通过Her-2受体介导的细胞内信号促进肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，或通过改变Her-2表达，增加肿瘤细胞对赫赛汀易感性。本研究还发现，1例患者因经济原因在12周后停用赫赛汀，导致病情进展并死亡，再次证实了赫赛汀的有效性，同时也与该药的停药反应有关，故一般至少使用1年，或直至病情进展为止[9]。

赫赛汀单药使用时的主要不良反应是心脏毒性，表现为无症状LVEF下降，其他不良反应还有恶心、头痛、脱发及中性粒细胞缺乏症等，最严重的是全身水肿和中性粒细胞缺乏性败血症。本研究结果并未观察到心脏毒性、CHF及相关的临床症状，这可能与本研究样本量较少有关。另外，骨髓抑制等血液毒性，明显少于其他相关报道，而这往往是导致治疗延迟、药物剂量减少的主要原因[10]。其他治疗相关的不良反应如恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应主要是由化疗药物引起，而发热、寒战和疼痛可能与赫赛汀有关。为防止严重的不良反应发生，在治疗时仍需监测患者的心功能、血常规等相关生命指标。总之，赫赛汀与NVP等化疗药物联合较单纯的化疗更有效，更能延长HER-2阳性转移性乳腺癌患者的生存期，且药物不良反应并未增加。在本研究中，因病例数有限，且观察时间相对较短，其远期疗效及安全性还有待进一步深入的研究和评价。

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