吉非替尼在晚期非小细胞肺癌靶向治疗中的疗效观察

袁 云

肺癌是当前全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的发病率约占肺癌的85%［1］。同时近70%的NSCLC患者确诊时为不宜手术的ⅢB～Ⅳ期患者，因此姑息性化疗成为了NSCLC的主要治疗手段［2］。但是化疗药物治疗中晚期NSCLC的疗效已经到了“瓶颈”状态，其不良反应也使大多数患者难以接受。近年来，多项研究表明，靶向药物的问世和靶向治疗的进展让NSCLC患者临床获益显著。吉非替尼(Gefitinib)是1种以表皮生长因子受体(EGFR，epidermal growth factor receptor)为靶点的新型分子靶向治疗药物。研究表明吉非替尼对亚洲人群中化疗失败的晚期NSCLC患者仍有一定的疗效［3］。我院于2007年5月至2010年3月，应用吉非替尼治疗晚期NSCLC患者16例，并观察其有效性和安全性，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2007年5月至2010年3月间入组患者共16例，男性10例，女性6例;年龄49～68岁，中位年龄58岁，预计生存期大于3个月;均经组织学或细胞学检查确诊，其中腺癌11例，鳞癌3例，细支气管肺泡癌2例。16例均为既往经过以铂类为基础的两药联合方案化疗后出现病情进展的复发性晚期NSCLC患者。根据国际TNM分期16例均为ⅢB～Ⅳ期患者。患者一般情况:KPS评分＞70，化疗前肝功能、肾功能及血常规均正常，且至少有1个可测量或可评估的肿瘤病灶。

1.2 方法

用药前(基线时)进行头颅及胸部CT、腹部超声、血常规、肝肾功能等检查。治疗1个周期后，对可测量病灶进行复查。以后每2个月重复上述检查1次。吉非替尼250 mg，每天1次，口服，每30天为1个治疗周期。用药至出现任何疾病进展的客观证据或发生不可耐受的不良事件。

1.3 疗效评价

疗效的客观判断标准按RECIST［4］(response evaluation criteria in solid tumors)标准进行评价，即完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)及疾病进展(PD)。客观缓解率(response rate，RR)包括经至少相隔4周确认的CR或PR(即CR+PR)。疾病控制率(disease control rate，DCR)包括经确认的肿瘤缓解者(CR+PR)及初次服用药物至少6周后记录到SD的患者(即CR+PR+SD)。

1.4 毒性评价

不良反应按照美国国家癌症研究所不良事件常用术语评定标准(NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTC)进行评定。以治疗前检测值作为基线，复查结果增加或减少＞25%定义为升高或降低，≤25%定义为无变化［5］。

1.5 统计方法

采用SPSS 13.0统计软件处理数据，采用χ2检验的统计方法对数据进行统计学分析。

2 结果

2.1 疗效

16例患者中服药周期最长8个周期，最短1个周期，无1例达到 CR，PR5例(31.2%)，SD 7例(43.8%)，PD 4例(25.0%)。客观缓解率(RR)为31.2%(男性为 30%，女性为 33.3%)，疾病控制率(DCR)为75.0%(男性为 70%，女性为 83.3%)。随访截止到2011年5月31日，16例患者中有3例存活。本组患者中位随访时间为12个月(3.8～15.6个月)，中位生存期4.8个月(1～14个月)，1年生存率为18.7%。

2.2 不良反应

不良反应中最常见的是皮疹，有12例(75.0%)，在疗效好的患者中常见;皮肤干燥4例(25.0%);溃疡2例(12.5%);转氨酶升高3例(18.7%)。以上不良反应均为Ⅰ～Ⅱ度，不影响生活，且对症治疗后均能缓解。腹泻6例(37.5%)，其中1例为 Ⅲ度，1例为Ⅳ度，此2例均因对症治疗效果不佳而停止治疗;1例(6.2%)因怀疑间质性肺炎而停止治疗。

3 讨论

表皮生长因子受体(EGFR)是受体酪氨酸激酶(TKs)erbB/HER家族的1个成员。它含有3个结构域:胞外受体结合区、跨膜区及含酪氨酸激酶结构域的胞内区。受体结合相应配体后进行同源或异源二聚化，引起胞内酪氨酸残基自身磷酸化，活化的受体募集信号复合体并活化下游信号转导蛋白，调节肿瘤细胞的生长、侵袭、转化、存活、血管生成及转移。EGFR在40～80%的NSCLC患者中过高表达，并且EGFR过高表达的NSCLC患者通常预后较差［6］。EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)是EGFR通路中信号转导的必要条件，因而成为了肿瘤治疗的重要靶向分子。研究表明通过选择性的酶抑制剂可阻断酪氨酸激酶活化，抑制表皮生长因子受体激活，从而达到抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡、抑制血管生成、抑制肿瘤细胞浸润和转移以及增强化放疗效果的作用。吉非替尼属于小分子的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能选择性地抑制ATP与受体酪氨酸激酶的结合，阻断EGF和TGFα与EGFR结合，阻止EGFR同源和异源二聚体的形成，从而阻断肿瘤细胞增殖和生存的信号传导，同时也有促进细胞凋亡和抗肿瘤血管生成作用［7，8］。吉非替尼是第1个经美国FDA注册和批准可用于肺癌治疗的分子靶向药物。

本组16例患者中有5例达到 PR，有效率为31.2%，疾病控制率为75.0%，中位生存期4.8个月(1～14个月)，1年生存率为18.7%。毒副作用主要表现为皮疹、腹泻及皮肤干燥，少数患者可出现溃疡和谷丙转氨酶升高，1例患者出现疑似间质性肺炎症状，未见骨髓抑制及肝肾功能损害。管忠震等［9］报道了吉非替尼治疗中国既往化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌有较好的疗效和安全性。吕真等［10］运用吉非替尼联合最佳支持治疗作为三线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌，客观有效率15.0%，疾病控制率55.0%，显示出了很好的疗效。寇光等［11］2009年报道了吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌中临床达CR/PR者症状改善率达100%，并且显效迅速，未获临床显效的SD患者症状改善率也达到85.7%。目前国际上认为吉非替尼对亚洲人群、不吸烟、女性、肺腺癌患者的疗效较好，主要与其EGFR突变率高有关［3］。在不吸烟女性肺腺癌患者中，EGFR突变率高达66.35%。我们的研究也显示出吉非替尼在女性患者中的疗效优于男性患者的趋势。晚期进展期的肺癌患者既往都接受过多次化疗，化疗的不良反应重，且二线化疗药物的有效率较低，而吉非替尼可以延长患者生存时间、改善生活质量、不良反应轻，一般患者都能耐受，这也体现了姑息治疗的根本要求。

综上所述，吉非替尼可让既往治疗失败的晚期NSCLC患者生存受益，且不良反应轻，耐受性良好，可显著改善患者症状，是复发性晚期NSCLC的有效治疗方案之一。

［1］Molina J R，Yang P，Cassivi S D，et al.Non-small cell lung cancer:epidemiology，risk factors，treatment，and survivorship〔J〕.Mayo Clin Proc，2008，83(5):584.

［2］Pfister D G，Johnson D H，Azzoli C G，et al.American society of clinical oncology treatment of unresectable non-smallcell lung cancer guideline:update 2003〔J〕.J Clin Oncol，2004，22(2):330.

［3］Thatcher N，Chang A，Parikh P，et al.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer:results from a randomised，placebo-controlled，multicentre study(iressa survival evaluation in lung cancer)〔J〕.Lancet，2005，366(9496):1527.

［4］Eisenhauer E A，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline(version 1.1)〔J〕.Eur J Cancer，2009，45(2):228.

［5］Wang B，Zhang X R，Chu D T.IRESSA in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer patients who failed to respond previous chemotherapy〔J〕.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2004，26(12):742.

［6］Mendelsohn J，Baselga J.Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer〔J〕.J Clin Oncol，2003，21(14):2787.

［7］Ritter C A，Arteaga C L.The epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase:a promising therapeutic target in solid tumors〔J〕.Semin Oncol，2003，30(1 Suppl 1):3.

［8］Yi H G，Kim H J，Kim Y J，et al.Epidermal growth factor receptor(EGFR)tyrosine kinase inhibitors(TKIs)are effective for leptomeningeal metastasis from non-small cell lung cancer patients with sensitive EGFR mutation or other predictive factors of good response for EGFR TKI〔J〕.Lung Cancer，2009，65(1):80.

［9］管忠震，张 力，李龙芸，等.吉非替尼治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌在中国的临床研究〔J〕.癌症，2005，24(8):980.

［10］吕 真，倪国华.吉非替尼三线治疗晚期非小细胞肺癌临床观察〔J〕.实用癌症杂志，2010，25(5):52.

［11］寇 光，陈颖兰，刘震天.吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察〔J〕.实用癌症杂志，2009，24(6):652.