微小RNA与肺癌关系研究进展

张丽楠，李 屹，杨 磊

(1.甘肃中医学院，甘肃兰州730000;2.甘肃省肿瘤医院，甘肃兰州730000)

微小RNA(microRNA，miRNA)是大小约22nt的非编码RNA分子，通常定位于与肿瘤相关的脆性位点(fragile site)。miRNA与肿瘤相关的证据最早源于染色体13q14在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中缺失的研究［1］。到目前为止，已经确认与人类肿瘤相关的miRNA已有几十种［2］，其在肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌及直肠癌等常见恶性肿瘤的发生发展过程中有重要作用［3］。

1 miRNA的作用机制

转录后的调控:在细胞质内，成熟的miRNA与Agoll等结合形成诱导沉默复合体(RNA－induced silencing complex，PISC)。在PISC内，miRNA通过靶基因mRNA的3＇UTR结合来调控基因表达。

遗传学调控:miRNA的表达，对靠近CpG岛的基因影响较大。MiR370作用于白介素－6，收到DNA甲基化酶1及HASJ4442的影响［4］。而miR－34b及miR－34c由于甲基化不足，影响p53相关基因的功能。MiR－29家族作为抑癌基因，作用于DNA甲基化转移酶DNMT3A和DNMT3B，诱导抑癌基因EHZT、WWOX正常甲基化，从而抑制非小细胞肺癌的发展［5］。

miRNA自身表达的调控:即miRNA的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism SNP)。有学者分析了miRNA的多态性，表明即使在成熟miRNA之外序列碱基的改变也能影响miRNA的生成和功能［6］。let－7与Kras基因3＇结合位点6(LCS6)的SCP对Kras结合有很重要的影响，从而对Ras基因表达产生极大的作用［7］。另有研究发现，pre－has－mir－196中的rs11614913SNP(C－T)改变has－mir－196加工的过程，影响miRNA的成熟和表达，从而影响非小细胞肺癌患者的预后和存活［8］。

2 miRNA与肺癌的关系

miRNA可能成为新的肺癌早期诊断和癌症进程相关的标记物，有助于肺癌的早期诊断和个性化治疗［9］。肺癌最重要的癌基因为Kras与抑癌基因p53，20% ～30%的肺腺癌中发现Kras基因有突变现象，而在非小细胞腺癌中p53失活占50%［10］。与两个基因相关的miRNA中，目前研究最清楚的是let－7。let－7家族至少有9个成员。主要通过抑制癌基因Kras、HMGA2、C－myc以及细胞周期相关蛋白 CDC23A、周期蛋白依赖性激酶6和周期蛋白D2［11－13］发生作用。Let－7表达下降可导致Ras蛋白增加，诱导内源性Kras基因或p53缺失从而影响信号转导。缺失p53导致核因子－KB(NF－KB)的转录因子p56在核内积累，从而导致肿瘤发生。如果诱导p53回复表达，p56则在核内消失，则可使肿瘤进程延缓［14］。

3 miRNA研究进展

目前发现的与肺癌相关的miRNA主要是通过调节细胞周期、癌基因、抑癌基因和细胞凋亡发生作用。而最新研究发现，与以往miRNA调控靶基因的作用机制不同，miRNA也可以作用于靶 mRNA 的5＇－UTR 而促进该基因的翻译［15－16］。还有报道，miRNA还可以作用于mRNA的蛋白编码区抑制该基因的翻译［17］。

此外，据美国国立癌症研究所的研究发现，miRNA也与肿瘤细胞对化疗药物的敏感程度有关［18］。

4 小结

现今，研究血中miRNA的差异表达及其表达谱的变化与肿瘤间的相互关系已经成为广大学者的关注焦点［19－21］，而其成果将为未来肿瘤疾病的诊断和治疗带来巨大的影响。

［1］Calin GA，Dumiru CD，Shimizu M，et al.Frequent deletions and down regulation of microRNA gene miR15 and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia［J］Proc Nail Acad Sic USA，2002，99:15524 －15529.

［2］Calim SS，Shing TH，Hung EC，et al.Detection and char acterization of placental microRNAs in maternal plasma［J］.Clin Chem，2008，54(3):482 －490.

［3］Negrini M，et al.MicroRNAs and cancer new paradigms in molecular on cology.［J］.Curr Opin Cell Biol，2009，21:470－479.

［4］Minoru T，et al.Epigenetic silencing of microRNA － 34b/c and B－cell translocation geng 4 is associated with CpG islandmethylation in colorectal cancer［J］.Cancer Res，2008，68:4123－4132.

［5］Fabbri M，et al.MicroRNA －29 family reverts aberrant methylation lung cancer by targeting DNA methyltransferases 3A and3B［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2007，104:15805 －15810.

［6］Sun G，et al.SNPs in human miRNA genes affect biogenesis and function［J］.RNA，2009，15:1640 －1651.

［7］Chin LJ，et al.A SNPin a let－ 7 microRNA complementary site in the KRAS3－untranslated region increases non－small cell lung cancer risk［J］.Cancer Res，2008，68:8535 －8540.

［8］Hu Z，et al.Genetic variants of miRNA sequences and non －small cell lung cancer survival［J］.J Clin Invest 2008，118:2600－2608.

［9］Olson P，et al.MicroRNA dynamics in the stages of yumori-genesis correlatewith hallmark capabilities of cancer［J］.Genes Dev，2009，23:2152 －2165.

［10］Meylan E，et al.Requirement for NF － Kb signaling in a mouse model of lungadenocarcinoma［J］.Nature，2009，462:104－107.

［11］He X，et al.Let－7a elevates p21WAF1 levels by targeting of NIRF and suppresses the growth of A549 lung cancer cell［J］.FEBS Lett，2009，583:3501 －3507.

［12］Rosell R，et al.Circulating microRNA signatures of tumor derived exosomes［J］.Clin Lung Cancer，2009，10:8 －9.

［13］T Aakahashi Y，et al.MiR －107 and MiR －185 can induce cell cycle arrest in human non－small cell lung cancer cell line［J］.PloS ONE，2009，4:e6677.

［14］Kumar MS，et al.Suppressionof non － small cell lung tumor development by the let－7 micro RNA family［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2008，105:3903 －3908.

［15］Lee I，Ajay SS，Yook JI，et al.New class of microRNA targets containing simultaneous 5＇－ UTR and 3＇－ UTR interaction sites［J］.Genome Res，2009，19(7);1175 －1183.

［16］Rom UA，Nielsen FC，Lund AH.MicroRNA －10a binds the 5＇UTR of ribosomal protein mRNAs and enhances their translation ［J］.Mol Cell，2008，30(4):460 －471.

［17］Tay Y Zhang J，Thomson AM，et al.Rigoutsos I:MicroRNAs to Nanog，Oct4 and Sox2 coding regions modulate embryonic stem cell differentiation ［J］.Nature，2008，455(7216):1124－1128.

［18］Blower P E，Verducci JS，Lin S，et al.MicroRNA expression profiles for the NCI－ 60 cancer cell panel［J］.Mol Cancer Ther，2007，6:1483 －1491.

［19］O'Day E，Lal A.MicroRNAs and their target gene networks in breast cancer［J］.Breast Cancer Res，2010，12(2):201－206.

［20］Li H，Bian C，Liao L，et al.miR －17 －5p promotes human breast cancer cell migration and invasion through suppression of HBP1［J］.Breast Cancer Res Treat，2010，5:27 －31.

［21］Wright JA，Richer JK，Goodall GJ.microRNAs and EMT in mammary cells and breast cancer［J］.J Mammary Gland Biol Neoplasia，2010，45(2):213－223.