肾移植术后复发性肾小球疾病(二)

文吉秋 综述 陈惠萍 审校

前一期我们已经综述了引起终末期肾病(ESRD)的各种常见的原发性肾小球疾病在移植肾中复发的一般规律、临床表现、移植肾复发的形态学特点及对移植肾功能的影响，同样，引起ESRD的继发性肾小球疾病在肾移植后也可复发。与原发性肾小球疾病不同的是，继发性肾小球疾病受者在移植前需更全面评估全身各系统受累的程度，以提高患者移植后的生存率。本文将综述继发性肾小球疾病受者移植后复发的风险、对移植肾功能及受者生存的影响，并简述新的治疗措施。

狼疮性肾炎(LN)

LN为东方人群发病率较高的继发性肾脏疾病，然而，肾移植后其复发的风险却相对较低。各家报道移植后LN复发率从5%～54%不等［1-3］，造成这种巨大差别的原因包括移植肾肾活检指征不同、研究对象存在差异、无固定的随访时间及遗传背景对复发的影响等。此外，诊断复发性LN的必要检查和条件也存在差异。Goral等［4］提出他们近年观察的LN受者复发率较以往报道的约提高30%，其原因为诊断复发性LN除依靠光镜检查外，还更应重视免疫荧光和电镜检查，以进一步区分急性排斥反应和亚临床的复发性LN。

轻微蛋白尿和血尿是肾移植后复发性LN受者的主要临床表现，很少出现全身症状(如关节症状和皮疹等)。LN复发的组织学改变通常较轻，与自体肾LN的病变相比，以肾小球系膜增生或非典型的寡免疫复合物的增生性肾小球肾炎居多，而弥漫增生性肾小球肾炎和膜性病变较少［1］，但也有零星报道LN复发后呈弥漫增生性肾小球病变者［4，5］。

LN复发对移植肾远期影响较小，Stone等［6］最初报道的97例LN复发者中仅4例移植肾失功。Goral等［4］报道LN复发对移植肾失功影响较排斥反应小，因LN复发导致移植肾失功者仅占7%，43%移植肾失功的原因为排斥反应。Burgos等［1］对一组接受肾移植的LN受者30年的随访结果证实，约11%的LN复发，39%的LN受者因其他原因移植物失功，死亡者占20%，并发现非洲裔的美国黑人短期疾病复发、排斥反应及慢性移植肾肾病仍为引起移植肾失功的主要原因。除非洲裔的美国黑人是LN复发的独立危险因素外，其他高危因素包括女性、年轻受者、合并抗磷脂抗体阳性和接受活体肾移植的受者［1-3］。

一些资料显示，LN患者肾移植后移植物丢失的危险较高［6-8］，但也有作者认为LN患者肾移植的效果与其他原因导致ESRD接受肾移植的患者相似，术后住院率也无明显差别［9-12］。美国器官资源共享网络(UNOS)和美国肾脏数据系统(USRDS)资料同样显示无论接受活体还是尸体供肾的LN受者与因其他疾病行肾移植者相比生存率无差别。北美儿科肾移植合作研究(NAPRTCS)显示，在年龄、种族和性别相匹配的情况下，年轻的LN和非LN受者接受肾移植，除了接受活体肾移植的LN受者术后排斥反应稍升高，其他预后也无异常［9］。Moroni等［13］报道LN患者与年龄、性别相匹配的对照组相比，移植后死亡率相似，但血栓事件的发生率在LN受者中较高。

复发性LN的治疗包括糖皮质激素、环磷酰胺等细胞毒性药物及吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、咪唑立宾等抗增生药物及神经钙蛋白抑制剂等。这些药物单独或联合应用均可带来感染、心血管事件和其他相关不良反应的风险。因此，术前需全面仔细对患者进行评估，以减少肾移植术后相关并发症，建议对部分已产生并发症的患者停用相关药物，并推迟手术时间［14］。如LN合并抗磷脂抗体阳性可能增加术后移植肾血管内血栓形成，导致早期移植肾丢失。

目前推荐，选择LN肾移植受者时必须筛查抗磷脂抗体，其结果将指导移植后受者是否接受抗凝治疗。抗磷脂抗体阳性患者肾移植后应用肝素抗凝可减低血栓形成，但也可能增加出血风险，因此需严密监测［14］。

LN移植后的基础免疫抑制剂和其他病因行肾移植的受者无差别。LN复发受者，除了伴有严重的狼疮活动的病例需强化免疫抑制治疗，大部分受者无需过分免疫抑制治疗以避免发生严重和致死性的感染。

总之，对接受强化免疫治疗的LN患者在肾移植术前需严格和仔细评估，以降低术后感染及心血管事件的风险。

过敏性紫癜性肾炎(HSPN)

HSPN也是常见的继发性肾小球疾病，临床以多系统受累(皮肤、消化道及关节等)为特征;肾活检组织学改变形态多样，从轻微病变、肾小球系膜增生性病变至节段坏死性肾小球肾炎和新月体形成;免疫荧光检查肾小球系膜区和(或)毛细血管外周袢IgA和(或)其他免疫球蛋白及补体沉积。有关HSPN受者肾移植后复发率、复发的高危因素等仅见零星报道。Meulders等［15］报道接受肾移植的HSPN受者中约78%移植肾活检免疫荧光证实肾小球系膜区IgA沉积，然而，5年随访中出现肾脏病临床复发症状者仅22%;随着随访时间延长，其复发率增至29%～42%。

Moroni等［16］对一组年龄、性别和供者类型相匹配的HSPN和其他肾脏疾病的肾移植受者观察15年证实，两组受者15年存活率相当(80%vs82%);除移植肾带功死亡者，两组受者的移植物存活率均约64%，且急性排斥反应、慢性移植肾功能不全、高血压及感染的危险亦无明显差别。此外，Han等［17］比较HSPN、特发性IgA肾病和其他肾脏疾病接受肾移植者的远期存活率证实，HSPN受者移植后10年肾存活率87.7%，与其他两组相似，10年间HSPN的复发率约15.4%。

血尿(甚至肉眼血尿)、中等量蛋白尿和高血压是肾移植后HSPN复发的主要临床表现。HSPN复发的组织学特征则包括肾小球系膜病变、局灶节段性坏死性肾小球肾炎及新月体形成等;免疫荧光检查肾小球系膜区必须有IgA沉积。

HSPN复发的高危因素包括抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性、自体肾为肾小球节段坏死性病变和新月体肾炎及快速进展至ESRD［18］;亲属活体供肾肾移植后HSPN复发率高于非亲属关系的活体供肾者，儿童受者更易复发。

HSPN复发可导致受者移植肾失功风险增加，组织学存在大量新月体形成的复发者和成人尤为明显。欧洲一项研究揭示HSPN复发患者2年移植肾存活率仅57%;一项小样本研究对8例肾移植术后HSPN复发的受者随访观察55月发现，1例死亡，4例重新行血液透析治疗［16］。以上研究提示HSPN复发者预后较差。

HSPN复发的治疗包括及早应用甲泼尼龙、抗血小板药物或细胞毒性药物治疗，但这些治疗效果均不佳。Lee等［19］曾报道单个中心血浆置换对HSPN复发的治疗效果，认为血浆置换可作为一种备用治疗方法，因其可减低HSPN复发导致的蛋白尿和肾小球系膜区IgA沉积，但仍需大样本的观察。

淀粉样变性

淀粉样变性是全身系统性疾病，肾淀粉样变性也是常见的继发性肾脏病。肾淀粉样变性引起的ESRD也为肾移植术指征，但术后常见复发。淀粉样物质可分为不同类型，移植肾复发与淀粉的类型相关。Chen等［20］报道淀粉样轻链(AL)和遗传性淀粉样变肾移植后可复发;Magy等［21］报道一例家族性血清载脂蛋白Ⅱ型淀粉样变性者肾移植9年后无复发;Sattianayagam等［22］报道22例接受肾移植的AL淀粉样变性受者，随访48月后无一例因淀粉样变性复发导致移植肾失功，受者1年生存率约95%，5年存活率为67%。

继发性AA型淀粉样变性复发的风险与引起淀粉样变性原发病的类型和活动性有关。继发于慢性炎症(如类风湿关节炎)者复发率约26%，而继发白塞氏病的淀粉样变性者则无复发的报道，家族性地中海热所致的淀粉样变性可在移植肾复发，早期秋水仙碱［1～2 kg/(kg·d)］治疗可阻止淀粉样物质在移植肾沉积［23］。

不同程度的蛋白尿是淀粉样变性在移植肾复发的主要临床表现，蛋白尿的量与预后直接相关，肾病范围的尿蛋白预示移植肾迅速失功。随着对淀粉样变性治疗方法不断改进和众多新型药物的应用，淀粉样变性受者移植肾存活得到改善。Isoniemi等［24］分析96例肾淀粉样变性(原发性5例，继发性91例)和9例糖尿病接受肾移植的受者发现，两组受者移植肾存活率相当。由此可知，引起淀粉样变性受者生存率差的原因并非肾脏病变本身，而与淀粉样变性受者在肾移植后发生危及生命的致命性感染和心血管并发症相关。

总之，仅肾脏而无其他脏器(尤其心脏)受累的肾淀粉样变性患者进展至尿毒症时，可接受肾移植手术。然而，移植后并发症可能增加，因此，即使无心血管系统症状的肾淀粉样变性患者，移植前也应仔细评估心脏状况，以减少手术及移植后风险。Audard等［25］建议对一些特殊类型的淀粉样变性，如进展性的AL淀粉样变性，应在化疗和干细胞移植后再行肾移植，以提高人、肾存活率。多脏器受累的患者应接受多脏器联合移植。家族性地中海热所致的淀粉样变性受者可规律地服秋水仙碱阻止淀粉样物质在肾脏沉积，达减少复发之目的。

尽管淀粉样变性引起的肾损害在移植后存在很大风险，但是由于治疗手段和术前预处理措施的改进，大部分淀粉样变性导致的终末期肾病患者仍是肾移植的适应证。

轻链沉积病(LCDD)

LCDD受者在肾移植后复发率高，Larsen等［26］报道7例LCDD受者在随访33月后5例复发，移植肾组织见单克隆κ轻链或λ轻链沉积;5例LCDD复发者4例死亡，1例进入维持性血液透析;另2例未复发者1例死于多发性骨髓瘤，另1例移植后13年仍存活。欧洲肾脏病学会(ERA/EDTA)资料显示，35例接受肾移植的LCDD受者平均生存时间约9.6 年［27］。

尽管LCDD患者肾移植后复发和死亡的危险较高，但肾移植仍不失为LCDD患者可选择的治疗方法，尤其术前对化疗治疗反应良好的患者。初步研究结果表明蛋白酶抑制剂硼替咗米和利妥昔单抗治疗可预防LCDD早期复发［28］。因此，建议LCDD患者应采用有效的化疗治疗，且每3月重复检查血清轻链，当其转阴后再接受肾移植。

原纤维/免疫管状肾病(F/ITGN)

F/ITGN在人群中发病率低，但肾移植后复发率非常高，因此，曾被列为肾移植禁忌证。Samaniego等［29］报道14例F/ITGN受者接受肾移植后6例移植肾活检证实复发，但4例复发者移植肾分别在4年、5年、11年和13年仍有功能，另1例移植后7年移植肾带功死亡。Rosenstock等［30］报道两例F/ITGN患者接受肾移植，其中1例移植8年后无蛋白尿、血清肌酐稳定，临床无任何复发迹象;另1例移植后4年死于结肠癌，当时血清肌酐稳定(194 μmol/L)。Czarnecki等［31］对 5 例F/ITGN受者随访52月发现，仅1例因血栓栓塞性疾病导致移植肾失功。因此，尽管以往认为F/ITGN患者肾移植后复发风险高，但依小样本报道分析，肾移植仍为F/ITGN导致ESRD患者可选择的替代治疗方式之一。

混合型冷球蛋白血症(MCN)

MCN与丙型肝炎病毒(HCV)感染密切相关，约40%的合并HCV阳性者发生MCN［32］。文献少见MCN患者与肾移植关系的报道，多位学者曾报道13例MCN患者接受肾移植后的状况，术后所有受者血清冷球蛋白阳性，54%MCN 复发［33-38］。

蛋白尿和血尿为MCN复发的临床表现，移植肾组织学改变主要为膜增生性肾炎和膜性肾病，肾小球毛细血管袢腔内大量单个核细胞和多形性中性粒细胞浸润，同时见小的细胞性新月体;免疫荧光检查C3、IgG和 IgM阳性，沿肾小球系膜区及外周袢分布。

目前还不清楚MCN复发是否影响移植肾远期存活。有报道MCN复发患者术后急性排斥反应是引起移植肾失功的主要原因，Takeda等［38］则报道虽然移植肾组织学改变符合MCN，但移植肾存活时间仍可达4～10年，且肾功能稳定。

Basse等［39］报道抗CD20单抗可有效治疗新生的MCN，但可能增加重症感染机会。慢性肝炎(肝硬化)、心血管疾病和感染是 MCN患者主要死因［40］，因此，MCN患者在接受肾移植术时应仔细评价潜在的、可能影响MCN患者肾移植预后的各种因素。

糖尿病肾病(DN)

DN是西方国家引起ESRD的主要病因，近年我国有逐渐增加趋势［41］。DN患者行肾移植后也可能复发，然而，由于非DN的肾移植受者移植后约20%发生新生的糖尿病，因而，很难估算DN受者确切的复发率。Ishida-Oku等［42］对DN受者移植后平均随访6.7年，移植肾活检提示40%的受者DN复发。Basadonna等［43］的意见则与之相悖，他们观察的一组DN受者中因DN复发使移植物失功者仅占1.8%。造成两种截然不同的观点是由于后者随访时间短。1型糖尿病接受胰肾联合移植的受者同样也有DN复发的报道。

移植后 DN复发的机制尚不清楚，Vendrame等［44］报道可能与自身抗体和CD4+T淋巴细胞介导的胰岛B细胞破坏相关。

微量白蛋白尿预示DN早期复发，晚期则出现肾病综合征范围的蛋白尿，且最终导致移植肾失功。与自体肾DN比，复发性DN受者组织学较早出现K-W结节，血管病变更加突出，病变进展迅速。可能的原因包括有效肾单位减少、神经钙蛋白抑制剂肾毒性、应用糖皮质激素及高血压，这些因素均加速移植肾损害。因此，早期复发性DN几乎不影响移植肾的功能，而长期则将导致移植肾失功。

Boucek等［45］比较DN(包括1型和2型DN)和非DN受者肾移植的预后发现，随访2～5年时两组受者人/肾存活率无差别。DN受者在肾移植后最大的挑战是心血管疾病和外周血管疾病，这些并发症直接影响移植肾存活率和受者的生活质量。

至今仍缺乏有效治疗复发性DN的措施，强化肾移植术后各方面管理(包括控制血糖、血压和应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂)则有益延缓DN复发后的进展。1型糖尿病受者接受胰腺移植后，部分可逆转DN自体肾组织改变，因此1型DN患者应首选胰肾联合移植以减少DN的复发和进展［46］。总之，DN受者并非肾移植禁忌证，但术前需仔细评估患者的心血管疾病状态，且术后应强化血糖、血脂及血压等各方面的管理。

小血管炎(SVV)

SVV是系统性疾病，除肾脏受损外，常累及肺、上呼吸道及外周血管。肾移植后SVV复发率约6%。SVV复发时间从术后数周至数年不等，平均时间约31月。Moroni等［47］认为60%的SVV仅肾脏复发，40%受者除肾复发外还累及其他器官。

SVV复发主要的临床表现为血尿、蛋白尿及移植肾功能不全，部分复发受者再次呈现急进性肾小球肾炎。局灶或弥漫寡免疫复合物的坏死性毛细血管外肾小球肾炎为复发者主要组织学特点。

多位学者认为SVV复发与移植时SVV患者的血清ANCA类型和滴度、原发病病程、透析持续时间、环孢素A治疗和供者类型无关联。临床表现也不能预测移植后SVV复发。SVV的类型如韦格纳肉芽肿病、微型多动脉炎及局限于肾脏的血管炎移植后复发率也无差异［47-50］。

Briganti等［51］对移植后SVV受者随访10年证实，SVV复发且移植肾失功者仅占7.7%，一些单中心的报道资料发现，SVV患者移植后仅2%的受者因疾病复发致使移植肾失功，而因其他临床表现复发使移植物丢失者占35%。UNOS数据报道接受尸体供肾受者3年移植物存活率78%，其中114例韦格纳肉芽肿接受活体供肾受者移植3年后存活率为84%，ERA-EDTA注册登记报道SVV受者移植后3年70%的受者移植物存活［52］，协作移植研究(CTS)随访10年韦格纳肉芽肿行肾移植的受者生存者80%，其中65%的受者移植物存活良好。SVV患者肾移植后很少复发的原因不乏与联合应用免疫抑制剂相关。

至今对SVV患者选择肾移植的时机尚未达成共识。SVV患者发病1年内尚未缓解者肾移植后死亡率较高，因此，应在SVV受者临床症状缓解后才考虑行肾移植术。此外，长时间免疫抑制剂治疗也增加患者肾移植后发生致死性感染的机会，因此，Moroni等［47］认为，当SVV患者对原发病进行强化免疫抑制治疗或行透析治疗后数月病情相对稳定时再行肾移植术。

SVV复发不仅影响移植肾存活，还可能危及受者生命。治疗方法包括甲泼尼龙冲击和环磷酰胺等［47］。Lau等［53］报道应用甲泼尼龙、环磷酰胺联合血浆置换成功救治一例肾移植术后复发的ANCA相关血管炎患者。利妥昔单抗治疗亦在部分受者中获得较好效果［50，54］。

总之，尽管无法预测SVV复发，目前认为SVV受者仍可接受肾移植，即使ANCA滴度升高的患者亦可考虑肾移植。术后定期检查尿液及ANCA滴度可早期发现SVV复发。

小结:继发于系统性疾病的肾小球肾炎在肾移植后均可能复发，其复发的危险因素及复发对移植物短期和长期的影响取决于原发疾病的种类、诊断和治疗的时间等。尽管各种继发性肾小球疾病均可能复发，但LN、HSPN或SVV受者移植物和受者的长期存活率与其他不明病因行肾移植者相同。术前处理原发病有助预防AA型淀粉样变性复发，复发性AL型淀粉样变性受者已有新的治疗方案或联合器官移植。DN并非肾移植的禁忌证，即使复发影响预后的危险也较轻，而心血管疾病才是危及DN受者预后的主要因素。LCDD、F/ITGN和MCN患者已有肾移植成功的个案报道。

全文总结:我们较全面温习了各种原发性和继发性肾小球疾病进展至ESRD行肾移植后疾病复发的危险因素、复发率、主要临床表现及治疗措施;尽管肾移植后这些原发性和继发性肾小球疾病在移植肾中均可能复发，但每种疾病的复发率不同，因此，选择移植的标准也不一样;移植前、后的处理及疾病复发对移植肾预后的影响也各异;然而，无论如何肾移植仍不失为这些患者可选择的治疗方法。继发性肾小球疾病造成ESRD行肾移植的受者，应更重视术前对全身状况(心血管状态)的评估和术后对心血管疾病的防治。

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