心脏再同步化治疗在心力衰竭中的应用

周胜军 杨玉雯

充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是心内科治疗学上的难题，也是心血管病的主要死亡原因之一。心力衰竭(心衰)在总人群中的发病率约为0.4% ～2%，随年龄增大而明显增多，由于全球人口老龄化的进展，心衰的发病率呈上升趋势[1]。每年约有300万人受到CHF的折磨，预计到2016年，≥65岁老年人中CHF的发病患者数将增加50%以上。尽管各种减轻心脏的前、后负荷及增加心脏收缩力、减少心室重构的药物即血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、利尿剂等的应用已使慢性CHF患者的生存期及生活质量得到较大改善，但纽约心脏病协会分级Ⅲ、Ⅳ级患者的预后仍很差。心脏再同步治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)是近十余年来备受关注的治疗CHF的新方法。它是借助于起搏技术使患者严重的房室传导阻滞或心室内传导功能障碍恢复原固有心脏循环同步状态的方法[2]。已有多项大规模、多中心临床研究证实CRT治疗慢性心衰的安全性和有效性[3]。

1 CRT治疗心衰的机制

1.1 CHF 病理生理特点[4]

1.1.1 心脏的电-机械失同步:研究表明，体表心电图QRS波群时限是反映心室收缩不同步性的重要指标，发生心衰时房室传导阻滞及室内传导障碍导致PR间期延长、QRS间期增宽及左束支传导阻滞，使心脏电-机械收缩不协调，心室肌的活动失去原有的同步性，出现收缩期左房室瓣反流，舒张期充盈时间缩短，局部心肌灌注减少，心室的收缩及舒张功能损伤加剧，心排血量降低。

1.1.2 心律失常:CHF患者由于各种原因使整体或局部心肌功能减退，正常组织逐渐被纤维组织取代，冲动的产生和传导发生异常，导致过缓性和快速性心律失常的发生，而这些心律失常常诱发CHF加重，甚至促发心脏猝死。

1.1.3 间隔部运动障碍:室内传导延迟时左心室激动被延迟，而间隔部激动不延迟，二者不匹配导致间隔部运动障碍和左束支传导阻滞患者出现反常室壁运动，削弱了间隔部对左心室心排血量的贡献。

1.2 CRT治疗CHF的机制 心室再同步化治疗心衰的机制多种而复杂，其中重要并已达共识的几个机制:(1)双心室起搏使左右心室同步收缩，消除了室间隔的反常运动，从而改善心室的收缩功能增加每搏排出量。另外，当心房同步双心室起搏时，左右心室同步激活，左心室可以完全收缩并早一些进入舒张期，从而使左心室充盈早期和晚期均得到改善，充盈时间增加。超声心动图上可以看到二尖瓣血流E波和A波重新分开，不再融合[5]。(2)减少二尖瓣反流:目前认为心衰患者二尖瓣反流的实质是左心房与左心室机械活动不同步状态造成的。应用双腔起搏时，重新设置、调整左心房与左心室的电与机械活动的同步顺序，减少二尖瓣的反流，使得血流动力学“恶性循环”的情况发生改变，从而使左心房、左心室的机械活动重新同步。另外，左心室的收缩协调性改善，尤其是乳头肌功能的改善，也是减少二尖瓣反流的重要因素。(3)拮抗左室重构:CRT使心脏整体活动再同步化，从而增加左心室前负荷、减少舒张期二尖瓣反流MR;改善心室收缩的协调性及减少房室瓣反流。同时还具有抗心律失常的作用。拮抗神经内分泌的激活、交感神经兴奋，使可加重心室重塑的一系列因子释放减少。(4)纠正电和机械功能延迟耦联的现象[6]:CRT使临床医师认识到除耦联和脱耦联外，还存在着电与机械活动的延迟耦联，这是指病态心肌的电与机械活动的耦联间期＞60 ms，因而心室各部分电活动可能处于同步状态，除极形成的QRS波时限正常，但延迟耦联的机械活动可能病理性延迟，引起阶段不同心肌的收缩延迟和不同步。延迟耦联部位的心肌经再同步化治疗后能使整体心功能得到改善。心肌电与机械延迟耦联的理论还能解释为什么心脏再同步化可使某些QRS波正常的心衰患者获益。

2 CRT治疗的适应证

在诸多的心衰非药物治疗新技术中，CRT治疗心衰更令人瞩目。在20世纪90年代起搏器用于心衰治疗仍属禁忌证，到2005年，CRT治疗心衰已成为Ⅰ类适应证，证据水平为A级，其疗效不断被临床研究所证实，已成为药物难治性心衰患者的重要治疗手段[7]。2006年根据ACC/AHA和ESC的指南，结合我国的情况，讨论并制定了我国CRT治疗的适应证，并于2009年结合实际情况进行了修订。

2.1 2009年我国提出的CRT治疗的适应证[8]Ⅰ类适应证同时满足以下条件者可植入有(或无)埋藏式心脏转复除皽器(ICD)功能的CRT:(1)缺血性或非缺血性心肌病;(2)充分抗心衰药物治疗后，NYHA心功能分级仍在Ⅲ级或不必卧床的Ⅳ级;(3)窦性心律;(4)左心室射血分数≤35%;(5)QRS波时限≥120 ms。

2.2 Ⅱa类适应证 (1)慢性心房颤动患者，满足Ⅰ类适应证的其他条件，可行有(或无)ICD功能的CRT治疗(多数)患者需结合房室结射频消融以保证有效夺获双心室;(2)LVEF≤0.35，符合常规心脏起搏适应证并预期心室起搏依赖的患者，心功能≥Ⅲ级;(3)LVEF≤0.35，已植入心脏起搏器并心室起搏依赖者，心脏扩大及心功能≥Ⅲ级;(4)充分药物治疗后心功能分级Ⅱ级，LVEF≤0.35，QRS时限≥120 ms。

2.3 Ⅱb类适应证 最佳药物治疗基础上LVEF≤0.35、心功能Ⅰ或Ⅱ级的心衰患者，在植入永久起搏器或ICD时若预期需长期心室起搏可考虑植入CRT。

2.4 Ⅲ类适应证 心功能正常，不存在室内阻滞者。

3 CRT治疗的疗效评价方法[9]

目前临床上评价CRT治疗疗效的方法主要有:(1)心电图测得的QRS波持续时间;(2)心功能分级及6 min步行距离;(3)生活质量评分;(4)超声心动图相关指标:左室射血分数、左室舒张末期直径、左室舒张末期容积、二尖瓣反流面积等。

除上述常用方法外心肺运动试验、心衰住院率、全因死亡率等亦可作为CRT治疗的疗效评价方法。

4 CRT治疗心衰中尚存在争论的问题

4.1 CRT对于窄QRS波的心衰患者是否同样有效 目前，国际上较大的心脏病组织公布的CRT治疗的适应证中均有QRS波群增宽＞120 ms，而心脏的机械收缩不同步与电不同步之间并非完全有关，少数QRS波时限明显增宽的患者，并不存在机械收缩的不同步，而部分QRS波时限不增宽的患者，却存在机械收缩的不同步，而且在CRT治疗心衰的临床过程中发现，CRT治疗有效的病例可能不伴有治疗后QRS波群时限的缩短[10]。Haghjoo等[11]研究发现窄QRS波时限患者中约三分之一具有左室内不同步。这些患者在应用CRT治疗后可以起到同样的治疗效果。因此，心衰患者是否一定伴有QRS波时限的增宽才是CRT治疗适应证的问题一直困扰着临床医生。Beshai等[12]研究发现:(治疗6月后进行对照)进行CRT治疗组较对照组NYHA分级有更大的改善，而6 min步行试验左室重构逆转及生活质量评分2组之间无显著差异。Mark等[13]研究表明对 QRS宽度正常和完全性左束支传导阻滞的患者应用双心室起搏均能实现再同步化收缩，左室游离壁电激动时间与同步化改善相关。

4.2 伴房颤的心衰患者能否从CRT治疗获益 房颤和心衰有着许多共同的危险因子，因此房颤和心衰常常合并存在于同一患者[14]。在心衰患者中，心衰使左房压力升高，交感神经激活，心房间质细胞纤维化等，这些变化均可促使房颤发作[15]，因此心衰程度越高，伴发房颤的比例越高。尽管当今CRT治疗的适应证都强调患者应为窦性心律，但对于已经出现房颤的患者，是否能够进行CRT治疗，一直是临床研究的热点。Upadhyay等[16]发表的一份有关房颤患者 CRT治疗的前瞻性组群研究的Meta分析表明，无论在症状上，还是NYHA心功能分级、左室重构、左室射血分数等预后指标，CRT均可使心衰合并房颤患者受益，而且其治疗效果与窦性心律患者相当。Tolosana等[17]研究发现对于持续性房颤患者，在接受CRT治疗12月后，与窦性心律组相比在心功能及左室重构逆转方面没有显著差异，同时对于接受CRT治疗的患者持续性房颤是其死亡的独立危险因素。越来越多证据显示:对于合并房颤的心衰患者，CRT能够改善心功能，提高LVEF，降低住院率和死亡率。

同时，亦有研究表明心衰合并房颤的患者进行CRT时，同时辅以房室结射频消融手术是一种非常重要的手段，与抗心律失常药物控制心室率相比，能够降低心衰的死亡率[18]。

4.3 无症状左室收缩功能不全或轻度心衰患者能否应用CRT治疗 目前CRT治疗的适应证中，主要针对的是心功能Ⅲ～Ⅳ级者，而对于那些早期心衰心功能Ⅰ～Ⅱ级的患者能否从CRT治疗中获益尚存在争议。

2008年公布的 REVERSE研究(研究对象为无症状或轻度心衰患者)结果表明CRT治疗对于减少心功能恶化的比例、改善患者的生活质量及活动耐力无明显效果[19]。

而MADIT-CRT研究发现CRT治疗对轻微症状、左室射血分数明显降低和宽QRS波时限的患者可降低心衰进展的危险性[20]。REVERSE欧洲亚组分析表明NYHAⅠ～Ⅱ级患者CRT治疗2年，心衰的临床预后及左心室功能明显改善，左心室直径明显缩减，证明轻微或无症状左心室功能障碍的患者使用CRT治疗可显著阻止心衰的进展[21]。Yu等[22]对植入CRT患者随机分为双室起搏组和右室心尖起搏组，主要研究终点为1年时左室射血分数和左室收缩末期容积的变化。该研究表明收缩功能正常患者，传统右室心尖起搏可导致左室不良重构和左室射血分数降低，而双室起搏可预防左室收缩功能障碍的发展。

4.4 CRT患者的筛选是靠心电学指标还是机械同步指标 左室失同步化的评价中以心电图为简单、常用的方法，QRS间期一直以来都是评价心室不同步的指标，也是对患者进行筛选的一项重要指标，但它不能完全反映心室机械收缩活动的不同步。有临床研究发现，QRS波间期正常的心衰患者中有约50%经超声心动图检查发现存在收缩不同步[23]，亦有临床研究发现，QRS波间期正常但实际存在收缩不同步的患者经过CRT治疗后同样可以获益[24]。而超声以其无创、方便等特点，在同步化评价、筛选CRT治疗患者中能够发挥重要的作用，成为当前较受关注的评价收缩失同步的方法。任卫东等[25]研究表明用超声检测心室间机械不同步可以更好预测CRT治疗效果。但是，现有超声心动图指标的研究仅局限于对单中心试验的事后分析方面，还没有哪一项心脏超声指标能够广泛适用于临床CRT候选者的筛选，现在指南推荐的临床标准，包括宽QRS波仍是目前最重要的筛选标准[26-27]。

4.5 心衰合并右束支传导阻滞(RBBB)患者 CRT已成为伴有QRS波群增宽的中重度心衰患者的有效治疗手段，目前大型随机临床试验中RBBB入选患者较少，是否能从CRT治疗中获益也尚存争议，现有研究发现，RBBB患者也可能存在左室激动延迟，这些患者有可能从CRT治疗中益。不过，RBBB患者较左束支传导阻滞(LBBB)患者的CRT反应率低，这可能与RBBB患者心脏病变更为严重有关，应用临床和超声学指标筛选CRT植入者有助于改善其反应率[28]。

5 结束语

心衰的CRT治疗作为药物治疗的辅助和替代，给心衰患者尤其是严重心衰患者带来了希望。随着起搏工程学的进一步发展和起搏技术的进步以及临床相关研究，相信CRT治疗会不断完善。

[1]赵玉生，吴海云.老年人多病因心力衰竭概述[J].实用老年医学，2009，23(5):324-327.

[2]Hunt SA，Abraham WT，Chin MH，etal.ACC/AHA 2005 guideline upgate for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult[J].Circulation， 2005， 112 (12):e154-e235.

[3]Bristow MR，Saxon LA，Boehmer J，etal.Cardiac resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure[J].N Engl J Med，2004，350(21):2140-2150.

[4]聂慧娟，黄织春.充血性心力衰竭的研究进展[J].医学综述，2008，14(7):132-1033.

[5]Reumann M，Farina D，Mirir R，etal.Computer model for the optimization of AV and VV delay in cardiac resynulronization therapy[J].Med Biol Eng Comput，2007，45(9):845-854.

[6]郭继鸿.深入认识心脏再同步化治疗心力衰竭的机制[J].中国心脏起搏与心电生理杂志，2006，20(4):283-284.

[7]Yu CM，Zhang Q，Yip GW，etal.Are left ventricular diastolic function and diastolic asynchrony important determinants of reponse to cardiac resynchronization therapy[J].Am J Cardol，2006，98(8):1083-1087.

[8]张澍，黄德嘉，华伟，等.心脏再同步治疗慢性心力衰竭的建议(2009年修订版)[J].中华心律失常学杂志，2010，14(1):46-58.

[9]张澍，黄从新，黄德嘉，等.心电生理及心脏起搏专科医师培训教程[M].北京:人民卫生出版社，2007:642-654.

[10]郭继鸿.从循证医学看CRT治疗适应证的进展[J].心血管病学进展，2007，28(6):832-834.

[11]Haghjoo B，Farjam F.Prevalence of mechanical dyssynchrony in heart failure patients with different QRS durations[J].Pacing Clin Electrophysiol，2007，30(5):616-622.

[12]Beshai JF，Grimm R.The resynchronization therapy in narrow QRS study(RethinQ study):methods and protocol design[J].J Interv Card Electrophysiol，2007，19(3):149-155.

[13]Mark GE，Rhim ES，Feldman AM，etal.Cardiac resynchronization therapy:from creation to evoluationan evidence based review [J].Congest Heart Fail，2007，13(2):84-92.

[14]王景峰.心力衰竭合并心房颤动患者的心脏再同步治疗[J].中国心脏起搏与心电生理杂志，2009，23(4):290-292.

[15]杨健威，李玉冰，李海珍，等.心房颤动患者的危险因素分析[J].实用老年医学，2010，24(3):229-231.

[16]Upadhyay GA，Choudhry NK，Auricchio A，etal.Cardiac resynchronization in patients with atrial fibrillation，a Meta-analysis of prospective cohort studies[J].Am Coll Cardiol，2008，52(15):1239-1246.

[17]Tolosana JM，Madrid AH，Brugada J，etal.Comparison of benefits and mortality in cardiac resynchronization therapy in patientswith atrial fibrillation versus patients in sinus rhythm(Results of the Spanish Atrial Fibrillation and Resynchronization[SPARE]Study)[J].Am J Cardiol，2008，102(4):444-449.

[18]Gasparini M，Auricchio A，Metra M，etal.Long-term survival in patients undergoing cardiac resynchronization therapy:the importance of performing atrio-ventricular junction ablation in patients with permanent atrial fibrillation [J].Eur Heart J，2008，29(13):1644-1648.

[19]Linde C，Abraham WT，Gold MR，etal.Randomized trial of cardiac resynchronization in mildly symptomatic heart failure patients and in asymptomatic patients with left ventricular dysfunction and previous heart failure symptoms[J].J Am Coll Cardiol， 2008， 52(23):1834-1843.

[20]Moss AJ，Hall WJ，Cannom DS，etal.Cardiac resynchronization therapy for the prevention of heart failure events[J].N Engl JMed，2009，361(14):1329-1333.

[21]Daubert C， Gold MR， Abraham WT，etal. Prevention of disease progression by cardiac resynchronization therapy in patientswith asymptomatic ormildly symptomatic left ventricular dysfunction:insights from the European cohort of the REVERSE(resynchronization reverses remodeling in systolic left ventricular dysfunction)trial[J].J Am Coll Cardiol，2009，54(20):1837-1846.

[22]Yu CM，Chan JY，Zhang Q，etal.Biventricular pacing in patients with bradycardia and normal eject ion fraction [J].N Engl JMed，2009，361(22):2123-2134.

[23]GaspariniM，Mantica M，Galimberti P，etal.Beneficial effects of biventricular pacing in patients with a“narrow” QRS[J].Pacing Clin Electrophysiol，2005，26(1 Pt 2):169-174.

[24]Turner MS，Bleasdale RA，Vinereanu D，etal.Electrical and mechanical components of dyssynchrony in heart failure patients with normal QRS duration and left bundle-branch block impact of left and biventricular pacing[J].Circulation，2006，109(21):2544-2549.

[25]任卫东，肖杨杰，马春燕，等.实时三维超声心动图预测心脏再同步化治疗长期疗效的临床研究[J].中国医科大学学报，2010，39(9):754-756.

[26]Chung ES，Leon AR，Tavazzi L，etal.Results of the predictors of response to CRT(PROSPECT)trial[J].Circulation，2008，117(20):2608-2616.

[27]宿燕岗，潘文志，葛均波.心脏再同步化治疗适应证的思考——新近临床试验的启示[J].中国心脏起搏与心电生理杂志，2008，22(6):483-485.

[28]丁立刚，华伟.心力衰竭合并右束支传导阻滞患者心脏再同步化治疗现状[J].中国心脏起搏与心电生理杂志，2009，23(4):295-297.