老年呼吸机相关肺炎的诊治进展

刘庆华 林殿杰

呼吸机相关肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)仍然是ICU内最为常见的院内感染，其发生率约为10% ～30%。老年人具有吞咽与声门动作不协调、喉部反射减弱黏膜萎缩、纤毛运动减弱、咳嗽反射差、肺功能减退等基本病理生理改变，免疫功能较低，是VAP最为易感人群，发生率更高，在＞30%[1]。VAP 明显延长患者的住院日和机械通气时间，增加医疗负担，直接影响患者预后，死亡率波动于20% ～50%，甚可高达 70%[2]。中国人口老龄化正在加速发展，密切关注老年人VAP的诊治问题已经提到了议事日程。本文就老年人VAP的诊治进展问题做一简要陈述。

1 诊断

大家较为公认的VAP概念是指有创机械通气患者，机械通气48 h后或者停用机械通气，拔出人工气道导管48 h内发生的新的肺实质感染。VAP的诊断手段很多，但长久以来，其诊断标准一直存在很大争议。诊断标准的不确定性也是关于VAP相关研究中发病率和死亡率差异较大的重要原因之一。目前常用的诊断方法和标准如下。

1.1 临床诊断 老年VAP临床诊断同样依赖于患者的临床表现、影像学以及血常规化验等。由于老年人自身的病理生理特点，并发VAP时，其临床表现往往并不典型，缺乏发热、寒战等感染毒血症状，可能仅仅表现神经精神系统的改变，食欲降低、呼吸较促或者意识障碍等，肺部体征往往并不明显。同时，老年人合并症、并发症较多，侵袭性技术使用受限;粒细胞减少、脱水等因素的存在也将使肺部浸润影像学出现延迟或者肺部炎症的吸收延迟，老年人VAP临床诊断的敏感性和特异性较青壮年群体会明显降低。

传统的VAP临床疑诊标准[3]:新出现的或进展性的胸部X线浸润，且有下列≥3个指标存在:直肠温度 ＞38.0℃ 或 ＜35.5℃;血WBC＞10×109/L和(或)核左移或＜3×109/L;气管吸出物革兰染色每高倍镜视野下 ＞10个 WBC;气管吸出物培养阳性。VAP确诊标准:对临床疑诊病人可以进行PSB和(或)BAL和(或)经人工气道无菌采样标本和(或)血培养/胸水培养检查，如具有下列指标之一，则VAP确诊。支气管肺泡灌洗液(BAL)培养阳性(≥104cfu/L);保护毛刷(PSB)培养阳性(≥103cfu/L);血培养阳性并无其他原因可以解释;胸水培养阳性。由于上述VAP临床特征并没有特异性，肺部非感染性疾病同样可以出现类似肺部感染的X线浸润影，因此，临床诊断VAP的特异性和敏感性均较低，分别为69%和75%。目前我国尚没有制定VAP的诊断标准。

Pugin 等[4]综合体温、白细胞计数、气管内吸出物量和性状、氧和状况、胸部X线以及气管内吸出物培养结果，提出了临床肺部感染评分(clinical pulmonary infection scor，CPIS)概念，最高评分为12分，并制定了VAP诊断标准，已经成为临床上常用的VAP诊断手段之一。CPIS＞6分诊断VAP的敏感性和特异性分别为93% 和100%。系统综述分析显示[2]，CPIS 与 VAP病理诊断相比，其诊断的敏感性和特异性分别在72%～75%与42%～85%之间，与 BAL定量培养比较，其VAP诊断的敏感性和特异性分别为30%和80%。CPIS临床使用相对简单易行，在临床和当前关于VAP的科学研究中被较为广泛应用。但是CPIS仍然需要观察记录较多的临床指标，仍迫切需要进行以病理诊断为金标准的临床研究，以期发现敏感性和特异性更强的床旁判断VAP指标。

鉴于上述老年VAP临床诊断的困惑，机械通气老年患者需要更加提高警惕，加强床旁观察，尽可能早发现VAP的发生，并及时给与充分恰当的治疗，有望改善患者预后。

1.2 实验室诊断

1.2.1 病原学诊断:由于老年人发生VAP时临床表现和影像学表现不典型或者延迟出现，同时，老年人口腔卫生、咳嗽反射功能等相对较差，口咽部较青壮年有更为大量的菌群定植，更易发生口咽部定植菌群的微量反流误吸和肺部感染，其病原微生物学诊断和获取，对于明确VAP的发生和治疗方案的制定显得尤为重要。标本的采集应尽可能在使用或者更换新的抗生素之前进行，临床上获取病原学诊断的方法很多，包括侵袭性采样技术和非侵袭性采样技术。老年人一般基础状况相对较差，在某些情况下，侵袭采样技术使用可能受限，但仍应尽可能积极慎重进行。

支气管镜采样标本对老年VAP诊断的价值较大，BAL或者PSB可以获得远端下呼吸道感染微生物，并尽可能减少上呼吸道分泌物或者定植菌的污染。BAL较PSB更易发生气管支气管定植菌污染，对VAP致病菌的诊断特异性较PSB为低。病原微生物定量培养有助于致病菌和定植菌的鉴别。气管镜获取的病原微生物和VAP致病菌的相关性良好，BAL细菌定量培养≥104cfu/L，与感染肺组织培养的一致率达100%。

老年人进行支气管镜检查风险相对较大，最近一项研究显示[5]，不通过支气管镜盲视下进行BAL，对VAP的病原学诊断亦有较好的价值，且操作相对简单，获取样本风险降低。经支气管镜BAL和不通过支气管镜盲视下BAL对VAP致病菌诊断方面有较好的相关性。经支气管镜BAL对VAP诊断的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为77.8% (CI:51.9～92.6)，71.8%(CI:24.1～94)，87.3% (CI:60.4～97.8)和55.5%(CI:17.4～82.6)，对于非支气管镜BAL诊断 VAP的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值则分别为83.3%(CI:57.7～95.6)，71.43%(CI:24.1 ～94)，88.2%(CI:62.3～97.4)和62.5%(CI:20.2～88.2)，而气管内吸出物培养与BAL(经支气管镜或者非气管镜检查)培养的一致率相对较低。另外一项大型多中心研究[6]，结果同样表明了参照经支气管镜或者非支气管镜下盲视下BAL培养结果进行VAP治疗，二者间患者预后并无差别。盲视下BAL获取病原学诊断，风险较小，操作简单，理论上对老年VAP有较好的临床应用价值，值得进一步探讨。

VAP患者血培养阳性率在8%～20%，敏感性 ＜26%。 ＞60%血培养阳性患者，病原体源于肺外，而且亦有一部分没有发生VAP的患者出现血培养阳性[2]。因此，血培养对老年VAP的诊断价值非常有限。

常规细菌培养结果需要等待2～3 d时间，对标本涂片进行炎性细胞计数和革兰染色，可以缩短病原体诊断时间，有助于老年VAP的早期诊断。涂片中炎性细胞＞2%对于VAP诊断的敏感性和特异性均＞70%，先期抗生素使用和铜绿假单胞感染，会影响VAP患者标本涂片中炎性细胞数量，使得VAP诊断敏感性降低。革兰染色对于VAP革兰阳性菌感染的诊断价值高于革兰阴性菌，有助于指导抗生素使用，同样亦受先期抗生素应用和致病微生物影响[5]。

1.2.2 感染生物标记物诊断:近年来VAP生物标记物研究较多，由于其无创性，操作风险低，适合应用于老年 VAP诊断。C反应蛋白(CRP)，降钙素原(PCT)和可溶性触发受体(sTREM)是目前研究较多、被认为较有应用前景的生物标记物，而弹性纤维(elastin fiber，E)和内毒素浓度测定对VAP诊断价值较为有限。目前关于这方面的研究仍存在一定争议，尚需进行更深入的探讨，以提高VAP诊断的准确性。

2 治疗

老年VAP治疗原则上重视综合治疗和针对感染病原体的目标治疗，密切观察，减少耐药。

2.1 抗生素治疗 老年VAP治疗仍然遵循指南推荐的院内感染的治疗原则，早期、及时、足量的广谱抗菌治疗是关键，不正确的抗菌治疗会明显延长患者的住院时间，影响预后。但针对这一特殊群体，又有其自身特点。老年人发生VAP时病情多较严重，多宜采用“重锤猛击”降阶梯治疗策略，抗生素治疗宜早，早期(＜4 h)合理的抗感染治疗可以降低病死率。抗生素尽可能优先选择杀菌剂，调整合适的治疗剂量，尽快进行相关检查以尽可能早地获得VAP感染病原体，继之给予目标治疗，减少药物不良反应和细菌耐药发生。

在病原体未获得之前进行合理的经验性抗感染治疗非常重要。多数情况下老年VAP非单一病原体感染，以革兰阴性菌为主，容易合并厌氧菌感染。VAP病原体与发生时间有关，随着机械通气时间延长，革兰阴性菌感染比例增加，耐药菌发生率也相应增加。是否具有耐多药菌(MDR)感染危险因素是经验性抗生素选择必须要考虑的问题，对于早发性VAP(机械通气时间≤5 d发生的VAP)或者不合并MDR危险因素患者，可以考虑3代或4代头孢菌素、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸、氟喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星或莫西沙星)或者厄他培南等，氟喹诺酮类药物剂量要适当，谨防发生不良反应。对于晚发性VAP(机械通气时间 ＞5d)或存在MDR危险因素的老年VAP患者，需要考虑选择抗假单胞菌的β-内酰胺类抗生素(如头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南、美罗培南或哌拉西林/他唑巴坦等)联合具有抗假单胞菌的氟喹诺酮类药物(如环丙沙星和左氧氟沙星等)，如果合并MRSA感染危险因素，同时需要考虑给予利奈唑胺或者糖肽类药物。由于老年VAP感染病原体较为复杂，应尽快取得病原学的精确诊断，经验性抗感染治疗48～72 h后必须进行临床疗效评价，参照临床治疗反应和细菌学检查结果，进一步调整治疗方案[7-8]。

值得一提的是，老年人各组织器官呈退行性改变，对药物耐受性相对较差，肝肾功能降低，药物代谢和清除减慢，尤其肾功能随年龄增加进行性衰退，临床上使用抗生素时要密切监测肾功能，尤其肾毒性较大药物如氨基糖苷类、糖肽类等，必要时需要监测血药浓度，依据肾功能状况或肾小球滤过率调整用药剂量和用药间隔时间等。另外，老年人合并症较多，诸如糖尿病、心功能不全、慢性胃炎等，一部分降糖药、制酸剂、利尿剂等可能影响抗生素代谢，甚至增加毒副作用，在抗感染治疗过程中需要注意药物之间的相互影响。

关于VAP抗生素疗程问题，当前的研究较多。大家较为认可的意见[9]，对不存在铜绿假单胞菌感染大多数患者，常规5～8 d疗程患者就会显示很好疗效，研究认为，延长抗生素治疗时间，并不能带来更多的临床受益，反而增加细菌耐药发生。对于存在非发酵革兰阴性菌感染者，需要适当延长至14 d，过早停药会导致肺部感染复发机会增加。对于老年VAP，由于患者机体免疫基础相对较差，疗程可以酌情延长。

然而遗憾的是，最近一项评价41项试验研究7000例患者不同VAP治疗方案的meta分析显示[10]，任何一种抗生素治疗策略都未能够降低VAP病死率，亦未见到抗生素联合治疗方案优于单一用药的研究证据，任何一种抗生素治疗策略都面临着37%的失败率。

当患者对治疗无反应时，需要考虑以下几种情况:诊断不正确;抗菌药物选择不恰当;或者存在其他合并症或并发症，没有给予相应治疗。

2.2 非抗生素治疗 老年VAP要重视非抗生素治疗，包括免疫调节治疗、对症支持治疗等，补充血容量、维持水、电解质酸碱平衡，给予充分的高热量、高蛋白、高维生素饮食、酌情给予静脉滴注白蛋白、血浆、氨基酸或高营养液等。

老年人机体固有免疫功能降低，气管插管机械通气对气道黏膜免疫屏障的直接损伤，暂时性加重了患者免疫功能的降低，机体固有免疫低下较这种暂时性免疫功能降低在VAP发病中更有意义，危重患者更易发生VAP也支持这一观点。改善患者老年VAP机体固有免疫功能状态，有助于VAP康复。有资料证实，伴有HLA-DR低表达机械通气患者吸入 γ-干扰素可以降低VAP发病率，吸入和静脉给予γ-干扰素可以有效地增加HLA-DR的表达，利于清除脓毒血症[11]。粒细胞集落刺激因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子已经被用来逆转免疫反应受损，同样有利于感染临床控制，有人利用克拉霉素的免疫调节作用进行VAP治疗的研究观察，结果也发现克拉霉素可以促进VAP康复，减少机械通气时间[12]。

2.3 合并症、并发症和基础疾病治疗 老年VAP治疗全程中，需要同时治疗患者合并症、并发症以及基础疾病，尽可能避免和解决VAP发生相关危险因素，促进疾病康复。

3 小结

老年人VAP临床诊断和治疗限制性因素较多，诊断策略制定应尽可能降低并发症和诊疗操作风险，提高诊断的正确性和早期性。临床诊断指标不够敏感，特异性不强，临床上需要严密观察，提高警惕。病原学诊断尤其重要，有助于治疗方案制定，影响患者预后。治疗方面，强调针对病原体的靶向治疗和综合治疗，包括抗生素和非抗生素治疗以及合并症、并发症、基础疾病的联合治疗等，密切观察各脏器功能，注意药物之间的相互影响，减少药物不良反应的发生，改善老年VAP预后。

[1]刘庆华，何礼贤，胡必杰 等.老年人呼吸机相关肺炎综合预防及发病机制的前瞻性随机对照临床研究[J].中华内科杂志，2006，45(9):717-719.

[2]Rea-Neto A，M Youssef NC，Tuche1 F，etal.Diagnosis of ventilator-associated pneumonia:a systematic review of the literature[J].Critical Care，2008，12(2):R56.

[3]Bonten MJ.Controversies on diagnosis and prevention of ventilator-associated pneumonia[J].Diagn Microbiol Infect Dis， 1999， 34(3):199-204.

[4]Pugin J，Auckenthaler R，MiliN，etal.Diagnosis of ventilator-associated pneumonia by bacteriologic analysis of bronchoscopic and nonbronchoscopic"blind"bronchoalveolar lavage fluid[J].Am Rev Respir Dis，1991，143(5 Pt1):1121-1129.

[5]Khilnani GC，Luqman Arafath TK，Hadda V，etal.Comparison of bronchoscopic and non-bronchoscopic techniques for diagnosis of ventilator associated pneumonia[J].Indian J Crit Care Med， 2011， 15(1):16-23.

[6]Canadian Critical Care Trials Group.A randomized trial of diagnostic techniques for ventilator-associated pneumonia[J].N Engl JMed，2006，355(25):2619-2630.

[7]中华医学会呼吸病学分会.医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案)[J].中华结核和呼吸杂志，1999，22(4):201-203.

[8]Thomas M. Recommendations for treatment of hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia review of recent international guidelines[J].Clin Infec Dis，2010，51(Suppl 1):S42-S47.

[9]Chastre J，Wolff M，Fagon JY，etal.Comparison of8 vs15 days ofantibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults:a randomized trial[J].JAMA，2003，290(19):2588-2598.

[10]Aarts MA，Hancock JN，Heyland D，etal.Empiric antibiotic therapy for suspected ventilator-associated pneumonia:a systematic review and meta-analysis of randomized trials[J].Crit Care Med，2008， 36(1):108-117.

[11]Wunderink RG.Nosocomial pneumonia，including ventilator-associated pneumonia[J].Proc Am Thorac Soc，2005，2(5):440-444.

[12]Giamarellos-Bourboulis EJ.Immunomodulatory therapies for sepsis:unexpected effects with macrolides[J].Int J Antimicrob Agents，2008，32(Suppl 1):S39-S43.