防止细菌对抗菌药物耐药的干预策略

张劭夫

控制感染性疾病因细菌耐药越来越成为临床难题。临床常常面对多耐药甚至泛耐药细菌的感染束手无策、一筹莫展。导致这种严重细菌耐药状况的根本原因是滥用抗菌药物。我国2000年抗菌药物用药比例占药品总比例达43%[1]。据估计，1/2以上患者住院期间接受抗菌药物治疗，所有接受抗菌药物治疗的患者中约50%或药物种类、或药物剂量、或治疗时间不合理。按照WHO推荐的药物应用日处方协定量计算（defined daily doses，DDD）我国121家医院2007年为76DDD/100人·d（平均每天100例住院患者消耗76份抗菌药）。而欧洲15个国家2002年即达到21DDD/100人·d。作为发展中国家的土耳其15家医院，2003年为56.64DDD/100人·d。有资料显示，我国有些地区不合理应用抗菌药物的比率甚至高达90%[2]。卫生部监测网显示，2006年度Ⅰ类手术切口的抗菌药物的使用率达96.9%。越来越多研究表明，滥用抗菌药物的后果将是灾难性的。防止细菌对抗菌药物耐药已经刻不容缓。不合理应用抗菌药物已到了非整顿不可的时候了。以下几个方面是防止细菌耐药的关键环节。

1 依据药效学和药动学（PK/PD）应用抗菌药物

所有临床科室的医师，都应该了解抗菌药物的PK/PD特性，并以其将抗感染药物分为两大类：第一类为浓度依赖性杀菌剂，如喹诺酮类与氨基甙类抗菌药物。第二类为非浓度依赖性，或称时间依赖性抗菌药物。此类抗菌药物主要为β内酰胺抗菌药物。

对浓度依赖性药物而言，药物峰浓度越高疗效越好。最好的预计参数为峰浓度/MIC或AUC/MIC。随着峰浓度/MIC增高其有效率亦增加。峰浓度/MIC比率达8～10 h，有效率可达90%。以上资料表明，就氨基甙类抗菌药物而言，至少峰浓度高于MIC10～12倍以上才能取得理想的抗菌疗效。氟喹诺酮类抗菌药物在动物模型中亦呈现出类似结果。许多研究检测了称为抑制曲线下面积（AUIC）的AUC与MIC比率，感染患者AUIC增高与临床和微生物学治愈明显相关。能够保证疗效的AUIC比率约为MIC的125倍。若低于此值微生物学治愈率不足30%，若高于此值微生物学治愈率高于80%。

非浓度依赖性抗菌药物，与临床疗效有关的关键参数为感染部位药物水平超过MIC的持续时间（T>MIC）。通常其在MIC之上的时间>40%，最好>50%时，细菌学治愈率较高。业已证明β内酰胺类抗菌药物的疗效亦与AUIC有关，这是因为AUIC增加可导致MIC以上时间增加。因此，AUIC可作为评价浓度依赖性或非浓度依赖性抗菌药物疗效的共用药效学参数。然而，β内酰胺类抗菌药物的浓度在MIC以上时间较之AUIC更能反映β内酰胺类抗菌药物的抗菌活性。临床上，增加T>MIC时间主要有两种方法，一是缩短用药间隔、增加用药频率，二是一定程度的增加用药剂量。

了解了以上抗菌药物药效学的有关知识，可以此设计更为合理的抗菌药物给药方案，取得最佳疗效，避免耐药性的产生。对浓度依赖性抗菌药物而言，大剂量每日1次给药最好。对浓度非依赖性抗菌药物，应将组织中抗菌药物浓度超过病原菌MIC时间增至最大作为目标。常需每日多次给药方可达此目的。

2 抗菌药物应用限制或替换策略

一种抗菌药物在临床上有效应用时间的长短与其使用频率成反比。由于抗菌药物应用不当而产生的耐药性的迅速增加使其临床应用价值和寿命大大下降，临床有效使用时间缩短。近年来，在确保疗效的同时，通过改变抗菌药物的应用种类或限制某些抗菌药物的临床应用来恢复细菌对抗菌药物的敏感性对遏制细菌耐药已显示出良好的前景。第三代头孢菌素的广泛应用可诱导超广谱β内酰胺酶(ESBL)导致细菌耐药,目前已成为许多医院感染性疾病治疗的严重问题。据我国2009CHINET细菌耐药监测网数据显示，肠杆菌科的大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌的ESBL的产生率分别达到56%和41%[3]。Ballow等发现头孢他啶的过多应用导致阴沟肠杆菌的耐药性已从1988年的17%增加到1990年的46%。在以哌拉西林加氨基甙类抗菌药物替代头孢他啶后2年内头孢他啶耐药性降低25%，对青霉素类抗菌药物的敏感性亦见恢复[4]。抗菌药物限制策略的实施需由医院药学、临床感染学和微生物学检测专家组成的一个专业委员会进行[5]。Rice等观察到将头孢他啶的使用减少50%，同时增加哌拉西林/他唑巴坦的用量，可在不足1年的时间内将头孢他啶的肺炎克雷白杆菌的耐药性由28%降至10%。尽管哌拉西林/他唑巴坦的应用增加，但其耐药率并未增加。提示与头孢菌素相比，哌拉西林/他唑巴坦不易诱导耐药。当哌拉西林与或不与氨基甙类抗菌药物联合应用以替代头孢他啶时，可使革兰阴性杆菌的耐药缓解，从而改善患者预后[6]。我国青岛401医院也有抗菌药物限制的经验并取得良好效果。在对头孢他啶实施3个月的限制使用后，铜绿假单胞菌对其复敏率超过16%。

3 进行抗菌药物应用教育

改变抗菌药物应用种类的方法除包括对抗菌药物处方进行限制外，还应实施抗菌药物教育[7]。抗菌药物限制策略能够限制广谱和昂贵抗菌药物的应用但也可能导致已认可使用的抗菌药物应用过量。另外，倡议的抗菌药物应用步骤可能只是纸上谈兵（paperwork），得不到临床医师的合作，因而常并不能改善治疗结果。另外，专家委员会的强制性要求也容易造成医务人员之间产生矛盾。所以，抗菌药物教育是抗菌药物限制策略顺利实施的必要支撑。

为了能使医师接受推荐的抗菌药物，除强调卫生经济学以外更应强调滥用抗菌药物的严重结果。只有当开处方的医师将其当作避免产生耐药的一种措施而不是一种限制时，才容易被其主动接受，教育介入也才更为有效。有效方法是开展细菌耐药监测并定期通报，及时向医师提供本院细菌分布和耐药监测的有关信息反馈和建议,由医师根据这些信息以及卫生部2010年48号文件规定的细菌耐药比率与分级限制要求选择最终应该用什么抗菌药物。同时教育医师避免在利益驱使下应用抗菌药物。以教育为基础的抗菌药物应用管理可在有感染控制专家和微生物专家参与抗菌药物应用指导时使冲突减少。让临床医师尤其是细菌耐药最为严重的ICU中的工作人员参与抗菌药物改革方案，可使其执行抗菌药物管理方案的服从性增加。较之具体的研究某一细菌的耐药机理而言，这种宏观管理的作用似乎影响更大。

无论从临床医学还是公共卫生的角度，不应只限于对医务工作者而且尤应对公众实施抗菌药物教育。就我国目前的情况来看，滥用抗菌药物的一个不可忽视的原因是患者对细菌耐药和抗菌药物应用常识缺乏。患者常在无抗菌药物指征的情况下要求应用抗菌药物或甚至坚持具体应用某种抗菌药物，因无法说服，而为避免“医疗纠纷”而不得已使用抗菌药物的情况日益增多，基层医院尤其如此。所以必须让公众知道细菌的耐药现状及其危害。公众应成为抗菌药物应用教育的对象，这对于保证合理应用抗菌药物的依从性极为重要。采取以下措施有助于抗菌药物的管理：①政府或有关学术团体应建立相应的教育机构网络；②加强科普教育，宣传抗菌药物常识；③传播媒介参与宣传细菌耐药的严重性及原因；④建立切实可行的旨在遏制无理要求滥用抗菌药物的法规；⑤在确定非处方用药时，充分考虑细菌对抗菌药物的耐药性问题,不应将其列为非处方药。实际上这也是医学模式改变的一个体现。如何遏制和减慢细菌耐药性的产生已不仅是一个严重的医疗问题而且已成为一个严重的社会问题。

任何抗菌药物耐药管理方案的总体目标应该是：①改善抗菌药物的应用；②降低抗菌药物的耐药性；③改善患者的预后；④减少抗菌药物的费用。

4 加强细菌耐药的监测

对于细菌分布和耐药进行监测是以保证和提高细菌送检率为前提的。由于细菌耐药具有传播倾向，所以一个医院、一个地区甚至更大的范围内细菌耐药的趋势常显示出种类和程度的同质性。虽然可能具体到某一种细菌有出入，但细菌耐药常呈现一个总的趋势。因此，每个医院应规律对本院的细菌耐药性进行监测。要形成制度，要建立组织，不能流于形式。然后，进行每个医院之间细菌耐药情况的汇总分析，并将细菌耐药的信息反馈给临床，并以此为依据知道抗菌药物的应用。细菌耐药信息的反馈是指导临床选择抗菌药物，防止耐药的重要措施之一。美国CDC监测表明，不动杆菌耐药率已从1995年的9%增加到2005年的40%，此对于经验选择抗菌药具有重要意义。

5 制定和执行抗菌药物应用指南和医疗专业行政干预措施

依据国外先进经验，在一定范围内，根据细菌耐药监测资料，制定抗菌药物应用指南对于合理应用抗菌药物具有重要意义。目前我国已制定多种与抗菌药物治疗相关的指南和专家共识，以及由卫生部制定的《抗菌药物临床应用管理办法》和《抗菌药物临床应用指导原则》等权威性很强的强制性和规范性很强的文件。此必将对我国抗菌药物的合理应用产生积极影响。但应不断依耐药的变化，对指南进行调整。

6 不断研制新的抗菌药物和细菌耐药酶抑制剂

自20世纪90年代以来，鉴于细菌耐药率不断增加，人类在研制新的敏感抗菌药物上做出了巨大努力，一度给人“魔高一尺道高一丈”的感觉。这些措施包括：①通过改变抗菌药物的结构对抗细菌耐药酶水解：自90年代以来,新的抗生素不断开发用于临床，据不完全统计仅90年代新上市的β内酰胺类抗生素达12种之多，新开发的喹诺酮类抗菌药已达50余种之多，这些抗菌药多是应耐药之运而生，细菌耐药问题的严重由此可见一斑；②开发包含酶抑制剂如β内酰胺酶抑制剂（舒巴坦，克拉维酸，他唑巴坦）的复合制剂以对抗耐药；③联合用药策略：如联用抑制细菌产生β内酰胺酶的抗菌药物和对β内酰胺酶敏感的抗菌药物以解决β内酰胺酶的水解作用；④寻找作用于PBP以外途径的治疗MRSA的抗菌药物，如利奈唑胺等。

事实上，由于不合理应用抗菌药物极为广泛，耐药菌产生迅速，新的抗菌药物研发的步伐已经远远赶不上耐药菌产生的速度。抗菌药物临床应用寿命缩短，药物开发商的利润下降。因此，进入21世纪以来，国际大的制药厂家抗菌药物开发热情下降，新的抗菌药物明显减少，此势必增加对抗耐细菌药菌的困难。

[1]张劭夫.临床合理应用抗菌药物述评[J].实用医药杂志，2007，26(1)：1.

[2]唐镜波.目前抗菌药临床应用中的某些问题与对策[J].中华医学杂志，1997，77(5)：323.

[3]汪 复，朱德妹，胡付品，等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国抗感染化疗杂志，2010，10(5)：325.

[4]Yates RR.New intervention strategies for reducing antibiotic resistance[J].Chest，1999，115（1）:24s-27s.

[5]Patterson JE.Antibiotic utilization：is there an effect on antimicrobial resistance?[J]Chest，2001，119（4）：426S-430S.

[6]Sun Hsin-Yun，Fujitani Shigeki.Quintiliani richard pneumonia due to pseudomonas aeruginosa Part II:Antimicrobial resistance，pharmacodynamic concepts，and antibiotic therapy[J].Chest，2011，139(5)：1172.

[7]苏丹婷，张新卫，王 磊，等.浙江农村社区控制抗菌药物滥用健康教育试点效果评价[J].中国农村卫生事业管理，2010，31（4）：296.