眼部带状疱疹的临床特点及诊治探讨

尹婕 田农 黄振平

带状疱疹(herpes zoster，HZ)的发生率及严重性随年龄增长而增加，研究证实≥85岁的老年人群HZ发生率甚至＞50%，且有1%的概率再次发生HZ［1］。尤其值得关注的是，HZ最常发生且最难治疗的并发症是疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)，在≥60岁患者中发生率为36.6%，在≥70岁患者中发病率为47.5%［2］。PHN疼痛顽固，治疗困难，容易引发老年患者发生充血性心衰、心肌梗死、严重抑郁症等并发疾病，给患者及家属带来很大的痛苦和沉重的经济、社会负担。眼部带状疱疹(herpes zoster ophthalmicus，HZO)是指在三叉神经支配区域的眼部分支的HZ感染，近年来有逐渐增多趋势。HZO即使及时治疗，仍易有眼部的损害及视力的丢失;且与其他部位的疱疹相比，更易发生PHN［3］。因此需要在临床上全面认识老年患者发生HZO的临床特点，重视并发症的预防。

1 概论

1.1 危险因素及发病率近20%的世界人口一生中至少经历一次HZ，有眼部症状的占10%～20%，其中20%～70%有眼部组织病理损害，引起一系列眼部后遗症，呈慢性或顽固性［1］。在三叉神经的3个分支中，最常被累及的是眼支，是其他两个分支受累及危险的20倍。眼支进一步分支为前支、鼻睫状支及泪腺支。HZO最常累及前支，但后二支一旦受到累及，预后较差［4］。鼻睫状神经支配眼部及后部筛窦、上下眼睑、鼻尖、结膜、巩膜、角膜、虹膜及脉络膜。hutchinson's征代表在鼻尖、鼻侧及鼻根部的皮肤病变，提示鼻睫神经受累，是眼部受累尤其是角膜损害的高危征兆。

1.2 病因学及免疫水痘带状疱疹病毒(varicellazoster virus，VZV)引起2种不同的病毒综合征，即水痘及HZ。原发感染表现为水痘，儿童发病率高，具有自限性，很少再次发作。HZ是VZV感染后的第二大临床表现，仅在曾原发感染或接种疫苗后患有水痘的人群发生，因此多在成人期发作，没有明显季节性。其典型特征表现是单侧、不越过中线的皮神经支配区域的急性疼痛及水疱疹分布。然而也存在无疱疹性的HZ，表现为急性单侧神经痛及单侧并发症，如出现HZ眼部病变但没有可以明显识别的皮肤特征。值得注意的是，HZ患者VZV的播散可能会引发周围免疫力低下人群的水痘感染。VZV特异性记忆T细胞能抑制VZV激活，从而抑制HZ的发生。但一旦T细胞特异性免疫反应低于一定水平，VZV有可能复发造成HZ，因此多见于老年患者或免疫抑制患者。美国自1995年使用的水痘减毒活疫苗，能提供防止VZV再激活的细胞介导免疫，是目前认为能减轻老年人等高危人群HZ发病率及伴随并发症的有效方法［5］。

2 眼部并发症

2.1 眼睑和附属器损害HZO患者眼周及上睑水肿可以很显著。不同于单纯疱疹病毒感染仅限于表皮层损害，HZ累及深部皮肤，可以造成皮肤瘢痕及茶褐色沉着物。额部及眼睑的皮肤菲薄，瘢痕尤其是垂直方位的皮肤疤痕，易造成眼睑闭合不全。眼表的润滑是发生眼睑闭合不全的首选治疗，50%的患者有效;湿房可用来加强眼表的润滑。如果仍无法缓解，则需要眼睑缝合手术。缝合眼睑或拉紧眼睑时需要使用装有套管的缝线。眼睑的垂直缩短，可以通过完整地切除疤痕、解除眼睑的牵引及全层厚度的皮肤植片来矫正。

2.2 结膜和巩膜损害结膜的表现有充血、淤点状出血、乳头状或滤泡状反应，还有少见的假膜。黏液脓性的分泌物在疾病的活动阶段多见。可以局部使用抗生素眼液预防继发的细菌感染，出现显著的炎症时局部使用激素［6］。疾病的早期，表层巩膜炎或较深层的巩膜炎可能持续存在或延迟存在。巩膜炎可能进展至角巩膜缘，表现为角巩膜的血管炎或巩膜角膜炎，后期表现为斑片状的巩膜萎缩。这种浸润性的血管周围炎和神经束膜炎可能导致疼痛的后巩膜炎。可以考虑口服非甾体类抗炎药物，严重病例使用泼尼松龙1 mg/kg，每日1次，2周后逐渐减量。

2.3 角膜并发症65%的HZO患者有角膜并发症。角膜病变有多种表现：点状上皮性病变(51%)、早期的假树枝状病变(51%)、前部基质的浸润(41%)、迟发性的角膜黏膜斑(13%)、盘状角膜炎(10%)、神经营养性角膜炎(25%)、暴露性角膜炎(11%)。早期病变是由于病毒感染的直接损害;后续病变是血管炎、病毒抗原的免疫反应、迟发性变态反应造成的神经及组织损害［1］。

2.3.1 上皮性角膜炎：点状上皮性角膜炎及假树枝状角膜炎是早期及暂时的表现。假树枝状角膜炎表现为隆起的，黏附于角膜的黏斑状病灶，虎红染色阳性，荧光染色不佳，无末梢膨大。而单纯疱疹性角膜炎患者较年轻，有反复发作病史，病变无区域分布;树枝状病变有末梢球形膨大，树枝病变底部凹陷，荧光素染色阳性。既往多篇文献描述了一些迟发性角膜病变，特征为上皮黏膜斑，命名为黏膜斑角膜炎。角膜黏液斑或延迟的假树枝状角膜炎可以在眼部症状已经平静，HZO数月后或数年后发生，它们的大小、形状及持续时间各异，临床上容易忽视［7］。

2.3.2 迟发性角膜基质炎及角膜内皮炎：HZ角膜感染数月后的迟发的角膜基质炎，表现为深基质层的盘状病变或外周角膜炎。病变持续转为慢性，导致新生血管形成、疤痕化及角膜溃疡。可用糖皮质激素抑制炎性反应。盘状的角膜基质炎可能在数月内消退，也可能表现为慢性的水肿和脂状角膜病变、角膜小凹形成。

角膜葡萄膜炎及内皮炎伴有局部基质的水肿，角膜后沉着物及房水散辉，可能代表直接的内皮病毒感染或免疫反应。角膜内皮炎、迟发性角膜基质炎及角膜葡萄膜炎可能伴发内皮细胞丢失。如果内皮细胞的丢失明显，可能需要穿透性角膜移植或角膜内皮移植。眼内压的升高比例可达50%。伴随眼内压升高的前段炎症可能难以治疗且持续较长。局部抗青光眼药物可以控制眼内压，但有些病例可能需要手术［1］。单侧前段葡萄膜炎合并特异性的血管闭塞的阶段性的虹膜萎缩是疱疹性葡萄膜炎的共同表现。虹膜及睫状体病毒抗原的释放引发轻度的葡萄膜炎，伴有慢性的轻度的眼内压提高。Kido等［8］的研究发现1组无皮肤疱疹的HZO患者，具有单侧前部葡萄膜炎，同时有眼内压的升高，羊脂状KP，小梁网色素沉着;房水PCR检测出VZV。在最初前部葡萄膜发作后，出现虹膜萎缩及麻痹性瞳孔散大。

2.3.3 神经营养性角膜炎：神经损伤导致的神经营养性角膜炎可能在HZO后数月突然发生，伴有弥漫性的点状上皮病变及慢性角膜损害，最后钙质沉积，角膜带状变性。老年患者本身结膜杯状细胞、角膜缘干细胞减少，睑板腺和泪腺功能降低，泪膜不稳定。VZV感染影响神经末梢后，杯状细胞及结膜上皮化生，眼表黏蛋白分泌减少，营养角膜的功能障碍;患者角膜暴露及知觉减退，角膜上皮屏障破坏，角膜变薄及继发感染，晚期病例可发生角膜穿孔。即使使用低浓度的皮质激素，仍然有角膜层间分离的危险存在。单层或多层的羊膜移植可以封闭1.5～2.0 mm的角膜穿孔。联合使用纤维组织黏合剂可以促进缺损愈合。羊膜不仅提供物理性的组织填塞，为上皮再生提供支架，也能通过抑制金属蛋白酶活性以减少角膜组织的损害［6］。总之，干眼及伴随的病理改变不容忽视;人工泪液、泪点栓、睑缘缝合都能提供眼表的保护，为角膜愈合或后续其他手术创造机会。

2.3.4 外周角膜溃疡：外周角膜溃疡较少见，溃疡类似Mooren溃疡，典型表现可伴有前段葡萄膜炎或基质性角膜炎。治疗通过局部应用糖皮质激素控制眼前段的炎症或基质性角膜炎。如果病情进一步进展，首先考虑到局部激素的应用引起的角膜层间分离，减少或停止激素的应用;其次，应用结膜移植可以稳定角膜，有助于阻止角膜变薄的病理进程。为增加移植成功率，需要清除溃疡表面的坏死性碎屑及预期结膜移植区域的角膜上皮。如果角膜上皮残留，结膜移植物不与角膜表面连接。再次，邻近的结膜可以通过局部的球结膜环状切开术，将结膜瓣滑行移位至所需区域。羊膜有利于移植结膜的生长，减轻局部炎症。

2.3.5 角膜疤痕：角膜疤痕较为多见，光学厚度仪、共焦显微镜、超声生物显微镜可以测定角膜中央厚度、疤痕区域及深度。板层角膜刀或准分子激光切除角膜疤痕后的切面光滑、平整。局部激素及慎重地使用0.02%丝裂霉素C可以减少手工角膜切除或激光治疗性角膜切削术(PTK)后的角膜疤痕。如果在疤痕后方的残余角膜(包含内皮层)厚度＜250 μm，考虑到板层角膜切除后易发生角膜扩张，可能需要穿透性角膜移植。必须治疗或较好控制既往存在的眼部炎症、高眼压、干眼、眼部暴露及神经营养性角膜炎后才能进行角膜移植。否则，移植失败的可能性明显增大［6］。如果内皮正常，可以进行深层板层角膜移植以维持角膜的透明性。

2.4 其他眼部并发症在HZO的急性期，如果仔细评估，外眼的眼部运动障碍伴有复视很多见，但通常很短暂。国内外均有文献报道分别或同时合并第三、四、六颅神经的损害，伴有上睑下垂、眼睑闭合不全、眼外肌麻痹，可能与眶尖的血管异常或脑干的功能异常有关［1］。不常见的后段并发症包括视网膜血管周围炎、缺血性视神经炎及坏死性视网膜病变。急性的视神经炎可能导致视力的永久丧失［1］。坏死性的疱疹性视网膜病变病因包括几种疱疹病毒，其中最多见的是VZV。它最显著的临床特征包括急性视网膜坏死及进展性的外节视网膜坏死。治疗采用静脉注射阿昔洛韦及口服皮质类固醇。

3 其他系统并发症

HZ主要存在于三叉神经节，病理学研究显示炎症、坏死可能波及前部角细胞，引起脊髓炎及运动神经的缺陷。HZ的严重并发症包括VZV血管病变、肉芽肿性脉管炎、HZO后延迟性对侧偏瘫、脑炎及脊髓炎。近来对照研究提示HZ、HZO患者1年内并发卒中的风险明显较对照组增加［9-10］。VZV引发卒中的机制可能与病毒对大脑动脉的直接感染有关。这种推测源于动物实验的解剖学证实三叉神经及背侧神经节传入纤维同时支配颅内及颅外血管，病毒可能沿神经支配区域到达皮肤的同时，也沿神经纤维播散至动脉。

最常发生且最难治疗的并发症是PHN。PHN是一种神经病理学疼痛综合征，在疱疹皮疹发作后仍持续发生，长达3月甚至1年［11］。疼痛表现多样，如表面高度敏感的烧灼痛、深部疼痛、尖锐的间断疼痛及撕裂痛。最主要的危险因素是高龄，此外还包括剧烈的前驱疼痛症状、严重的头面部(包括眼部)或颈部皮疹、抑郁症、对抗病毒药物治疗反应不佳、病毒血症等等。相反，在HZ的急性阶段缺乏异常性疼痛，提示将在3月内顺利恢复。PHN的病理生理机制还不明确，大体来说，是紊乱的病毒尾丝侵入到患病的感觉神经节，损害脊髓疼痛通路，异位融合至大脑皮层，增强了皮肤伤害性感受器的敏感度，有时再次诱发神经炎。PHN的持续疼痛降低了患者的生活质量，甚至引发患者尤其是老年患者发生充血性心衰、心肌梗死等严重威胁生命的并发症。抗病毒治疗削弱了HZ皮肤病变的程度及持续时间，但不能预防PHN的发生［12］。目前针对这一多见且棘手的并发症，主张积极的对症减轻疼痛治疗，三环类抗抑郁药物及抗癫类药物、类罂粟碱及局部镇痛药物能部分缓解疼痛，也可以联合应用［13］。局部有效的治疗是5%的利多卡因软膏、利多卡因-丙胺卡因油膏或利多卡因眼罩。鉴于PHN的发作随时间逐渐消退，需要逐渐地降低药物剂量。布比卡因及甲强龙阻断眶上、眶下及鼻上神经可以用于严重的急性HZO疼痛，效果较好。肉毒杆菌毒素注射对顽固性PHN有效率为50%。

4 急性期抗病毒治疗及糖皮质激素的应用

4.1 抗病毒药物早期没有有效的抗病毒治疗的阶段，HZO患者累及眼部的比例高达50%。在美国食品药品管理局(FDA)批准的20种抗病毒药物中，阿昔洛韦、伐昔洛韦及泛昔洛韦是3种最广泛全身使用的治疗HZ的药物。阿昔洛韦抑制VZV所需的药物浓度要比抑制HSV的浓度提高4倍，才不易产生耐药性。阿昔洛韦600～800 mg，口服，每日5次，持续7～10 d，能迅速缓解皮疹发作及疼痛，促进快速愈合，减少病毒播散及抑制新的水疱形成。同时，树枝状角膜炎的发病率及严重程度降低，角膜基质免疫反应的发生率降低，迟发性眼部炎症反应包括表层巩膜炎、巩膜炎及虹睫炎的发生率降低。治疗过程中剂量及时间很关键，在疱疹爆发后3 d内使用，仅4%的患者发生并发症。没有治疗或不充分治疗的患者发生眼部并发症的概率提高，分别为25%和21%;防治PHN的效果不一，有些报道显示没有效果，有些显示严重性及发生率明显降低［18］。3种药物缓解急性疼痛、皮疹、病毒播散及眼部并发症方面作用相当。泛昔洛韦及伐昔洛韦尽管都不能防治PHN的发生，但与阿昔洛韦相比，在减少PHN的发生率、持续时间及严重性方面有统计学优势［12］。阿昔洛韦不敏感的HSV及VZV变异在免疫缺陷患者很少看见，然而，耐药种群在免疫缺陷患者更易出现，可以全身性替代使用不依赖胸苷激酶激活的阿糖腺苷和膦甲酸。VZV可以在HZO急性发作后在角膜表面存在1月之久。这种播散状态与年龄及宿主的免疫状态有关。因此在老年患者及免疫抑制人群可能需要进一步延长抗病毒治疗的时间。

4.2 糖皮质激素接受皮质激素的患者皮肤愈合明显加快，急性疼痛缓解加快;生活质量提高，对镇痛药物的需求减少，睡眠质量提高，恢复正常工作所需要的时间缩短，但对PHN的防治没有作用［12］。糖皮质激素可用于中等强度的疼痛且用类罂粟碱3 d无法控制的患者，严重皮疹的患者;以及面瘫及颅神经炎的患者以促进运动功能的恢复。但对免疫缺陷、糖尿病、有胃肠道溃疡的患者，需要限制使用。

5 结语

老年患者的抵抗力降低，细胞免疫功能低下，HZ的发生率高，询问病史不详，体检不细致，对疾病缺乏认识，常常会造成漏诊和误诊，例如结膜炎、青光眼、脑膜炎、心绞痛、胆囊炎和癌症相关疼痛等等。因此对HZ尤其是老年患者的HZO，及时、正确的诊断和积极的治疗甚为重要。

［1］Liesegang TJ.Herpes zoster ophthalmicus natural history，risk factors，clinical presentation，and morbidity［J］.Ophthalmology，2008，115(2 Suppl)：S3-S12.

［2］Gilden DH，Cohrs RJ，Mahalingam R.VZV vasculopathy and postherpetic neuralgia：progress and perspective on antiviral therapy［J］.Neurology，2005，64(1)：21-25.

［3］Jung BF，Johnson RW，Griffin DR，et al.Risk factors for postherpetic neuralgia in patients with herpes zoster［J］.Neurology，2004，62(9)：1545-1551.

［4］Nithyanandam S，Dabir S，Stephen J，et al.Eruption severity and characteristics in herpes zoster ophthalmicus：correlation with visual outcome，ocular complications，and postherpetic neuralgia［J］.Int J Dermatol，2009，48(5)：484-487.

［5］Oxman MN，Levin MJ，Johnson GR，et al.A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults［J］.N Engl J Med，2005，352(22)：2271-2284.

［6］Kaufman SC.Anterior segment complications of herpes zoster ophthalmicus［J］.Ophthalmology，2008，115(2 Suppl)：S24-S32.

［7］Al-Muammar A，Jackson WB.Management of ophthalmic zoster mucous plaque keratopathy：report of three cases［J］.Can J Ophthalmol，2004，39(1)：74-76.

［8］Kido S，Sugita S，Horie S，et al.Association of varicella zoster virus load in the aqueous humor with clinical manifestations of anterior uveitis in herpes zoster ophthalmicus and zoster sine herpete［J］.Br J Ophthalmol，2008，92(4)：505-508.

［9］Lin HC，Chien CW，Ho JD.Herpes zoster ophthalmicus and the risk of stroke：a population-based follow-up study［J］.Neurology，2010，74(10)：792-797.

［10］Kang JH，Ho JD，Chen YH，et al.Increased risk of stroke after a herpes zoster attack：a population-based follow-up study［J］.Stroke，2009，40(11)：3443-3448.

［11］孙建方，徐秀莲.带状疱疹后遗神经痛的治疗现状［J］.实用老年医学，2004，18(6)：291-293.

［12］Pavan-Langston D.Herpes zoster antivirals and pain management［J］.Ophthalmology，2008，115(2 Suppl)：S13-S20.

［13］徐建国.慢性疼痛的药物治疗进展［J］.医学研究生学报，2007，20(2)：113-119.