伊立替康腹腔灌注治疗癌性腹腔积液的疗效观察

李经忠 丁西平 马林辉 吴学辉

恶性腹腔积液[1]是晚期胃肠道腺癌、卵巢恶性肿瘤的常见并发症之一。临床上恶性肿瘤患者一旦出现恶性腹腔积液，即意味着疾病晚期。大量腹腔积液严重影响患者的生活质量，单纯抽放腹腔积液不但不能控制腹腔积液，反而加速患者的衰竭。我们自2008年7月至2011年7月收治癌性腹腔积液患者50 例，分别采取伊立替康和顺铂联合Fu腹腔灌注化疗，现将比较结果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2008年7月至2011 年7月临床协作组收治的50 例癌性腹腔积液患者，均为病理确诊的患者，其中胃癌19例，结肠癌16例，直肠癌5例，卵巢癌10例。肝癌腹腔积液多由门脉高压引起未入选。所有患者中男性26 例，女性24 例，年龄37～70岁，平均55岁。无肝肾功能不全，Karnofsky 评分40～80分。随机数字表法随机分2组，试验组30例腹腔注入伊立替康，对照组20例腹腔注入顺铂+5-氟尿嘧啶。

1.2 治疗方法

取脐与髂前上棘连线的外1/3处，常规消毒，无菌操作，利多卡因100 mg局部麻醉后进腹腔穿刺针，引流腹腔积液，适度放出腹腔积液(2 L以内)后，给予伊立替康40 mg + 生理盐水40 ml腹腔内注射，同时注入地塞米松5 mg，每周1 次，根据积液情况及患者血常规结果决定下一次用药。如果第1次无效，不予第2次应用。伊立替康毒性较强，无腹腔积液的腹腔转移患者，不宜腹腔灌注。腹腔灌注后给予止吐药物托烷司琼5 mg，以及苯海拉明40 mg预防过敏反应以及协助止吐。腹腔灌注后第3天给予人粒细胞集落刺激因子200 μg，预防白细胞下降。腹腔灌注后嘱患者每间隔5 min变换体位，使药物充分弥散。对照组采用腹腔灌注顺铂40 mg +5-氟尿嘧啶 1.0 g，程序同上。

1.3 临床观察指标

临床观察指标包括毒副作用和疗效。毒副作用主要是血常规，生活质量，有无腹痛、腹泻。疗效标准根据WHO 规定的标准将疗效分为:完全缓解(complete reactive,CR) 为腹腔积液消失，症状缓解至少维持4 周以上;部分缓解(partial reactive,PR)为腹腔积液显著减少达到50%以上，症状缓解达4 周以上;无效(non reactive,NR)为腹腔积液减少小于50%或增加，抽液后1周内腹腔积液迅速增加，4周内需要反复抽液者。腹腔积液的增减根据B超和查体判定。总有效率为CR + PR，机能状态根据Karnofsky评分。

2 结果

2.1 疗效观察

试验组完全缓解12例(40%)，部分缓解15例(50%)，无效3例(10%),总有效率90%。对照组完全缓解5例(25%)，部分缓解7例(35%)，无效8例(40%)，总有效率60%。其中对照组8例无效者改用伊立替康3例完全缓解，4例部分缓解，1例无效。而试验组3例伊立替康无效者，改为顺铂方案治疗有效者1例，2例无效。经统计学分析，χ2=4.66，P<0.05，按α=0.05水准，2组疗效差异有统计学意义，伊立替康组显著优于顺铂方案组。

2.2 不良反应

伊立替康腹腔灌注化疗后副作用主要表现为第3天轻度腹部不适，10例患者轻度腹泻或排软便，给予洛哌丁胺口服后症状消失。患者白细胞轻度下降，给予人粒细胞集落刺激因子200 μg，皮下注射1次，即可正常。顺铂组6例灌注后第2～3天轻度腹痛或腹部不适，2例出现轻度腹泻，持续时间短暂，可控。两者毒副作用均可耐受。

3 讨论

恶性腹腔积液是晚期胃肠道肿瘤和妇科肿瘤常见的并发症，有时为晚期胃癌、结肠癌、卵巢癌的首发表现。恶性腹腔积液生长快、液体量多，大量腹腔积液严重影响患者生活质量，压迫肠道，引起纳差、腹胀不适，严重者影响呼吸以及循环以及大小便。因此针对恶性腹腔积液采取治疗措施，对缓解患者的症状、减轻痛苦、提高生活质量具有重要意义。伊立替康[2]是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可特异性地与拓扑异构酶Ⅰ结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋；伊立替康及其活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。伊立替康已经作为结肠癌的一线化疗药物，肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、淋巴瘤等的二线化疗药物。但伊立替康全身用药毒性较大，容易引起致命性腹泻，个体剂量差异较大，国内外用药标准差异较大；但腹腔注射伊立替康采用小剂量40 mg，毒性耐受，Maruyama等在文献报道中采用40～60 mg伊立替康[3]。同类药物羟基喜树碱(Hydroxycamptothecine)10～15 mg 腹腔灌注治疗恶性腹腔积液也有显著疗效[4]。伊立替康40 mg 腹腔灌注疗效优于羟基喜树碱，稳定，而且毒性可以预见。现有研究提示，伊立替康的细胞毒作用归因于DNA合成过程中，复制酶与拓扑异构酶Ⅰ-DNA-伊立替康(或SN-38)三联复合物相互作用，从而引起DNA双链断裂。哺乳动物细胞不能有效地修复这种DNA双链断裂。相对于顺铂和5-氟尿嘧啶传统腔内化疗药物，伊立替康属于新合成的化疗药物，对于恶性腹腔积液腹腔灌注化疗，应用剂量小，疗效迅速、安全，可以推广。

[1] White MA,Agle SC,Padia RK,et al.Denver peritoneovenous shunts for the management of malignant ascites:a review of the literature in the post LeVeen Era〔J〕.Am Surg,2011,77(8):1070.

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[3] Maruyama M,Toukairin Y,Baba H,et al.Pharmacokinetic study of the intraperitoneal administration of CPT-11 for patients with peritoneal seedings of gastric and colonic cancers〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho,2001,28(11):1505.

[4] Geng M,Ma T,YeE ZB,et al.In vitro chemo-sensitivity MTT assay guided intraperitoneal chemotherapy for malignant ascites〔J〕.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,2006,28(6):460.