中晚期宫颈癌同步放化疗临床研究进展

范志刚综述 崔祥滨审校

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，在全球女性恶性肿瘤中其发病率仅次于乳腺癌，在发展中国家则居首位[1]。宫颈癌以往的常规治疗手段为放射治疗及手术治疗，但治疗后仍有较高的复发率,疗效进入一个平台期[2,3]，其原因与手术和放疗均为局部治疗手段，难以消灭潜在的亚临床病灶和微转移灶有关。近年来国内外许多学者进行了大量的临床研究，探索出新的综合治疗方法来提高子宫颈癌的疗效，而在众多为改善宫颈癌预后的方法中同步放化疗(concurrent chemotherapy and radiotherapy，CCR)是目前临床主要采用的方式。

1 同步放化疗(CCR)的概念

CCR指在放疗的同时使用化疗。众所周知单纯放疗对宫颈癌可取得良好效果，化疗也有一定的疗效,但同步放化疗的作用机制并不是化疗和放疗的简单相加，而是化疗药物对放疗有增敏作用，从而提高了放疗的疗效。尽管化疗药物对放疗增敏的机制还未完全明了，但大多数的学者认为其机制[4,5]可概括如下:①化疗可抑制放疗所导致的肿瘤细胞损伤后的修复；②化疗通过其本身的细胞毒作用减小肿瘤的体积，减少对放疗不敏感的乏氧细胞的比例；③化疗可促使肿瘤细胞同步进入对放疗敏感的细胞周期；④启动非增殖细胞进入细胞周期；⑤最大限度地减少了肿瘤细胞在放疗后期的加速再增殖和产生对治疗的交叉耐受性；⑥化疗和放疗作用于细胞周期的不同时相，起互补作用，但不延长总体治疗时间。1999年，由GOG(Gynecologic Oncology Group)、RTOG(Radition Therapy Oncology Group)、SWOG(South West Oncology Group)进行了5个以顺铂为基础的同步放化疗大样本随机对照研究[6]，结果显示，同步放化疗较单纯放疗能使宫颈癌复发及死亡危险分别下降50%和40%，虽然急性放疗反应较重，但上述研究的不良反应常为一过性且远期不良反应相近，被美国国立癌症研究院(NCI)推荐为中晚期宫颈癌治疗的新标准。确定了同步放化疗是Ⅰb期以上宫颈癌的治疗模式。

2 同步放化疗方案及化疗药物剂量的研究

至今合适宫颈癌的化疗方案，单药或药物联合，同放化疗联合治疗适宜剂量尚未确定。美国GOG先后进行4个临床试验：①123号研究[7]DDP 40 mg/m2，第1、8、15、22、29、35天；②85号研究[8]DDP 50 mg/(m2·d)，第1、29天；5-Fu 1000 mg/(m2·d),96 h，静脉滴注，第1、29天；③120号研究，A组 DDP 40 mg/m2，每周；B组DDP 50 mg/m2，第1、29天；5-Fu 1000 mg/m2,96 h，静脉滴注，第1、29天；C组 羟基脲 2 000 mg/m2，口服，2次/周；④165号研究[9]对照组 DDP 40 mg/m2，每周1次，最大70 mg,共6周，结果表明单药DDP比5-Fu、羟基脲优越，同样有效，且毒性比DDP+5-Fu联合或单药羟基脲低，DDP 40 mg/m2,患者能较好耐受，成为GOG标准治疗方案。上述治疗结果均显示每周小剂量顺铂(DDP 40 mg/m2)敏感化疗患者都有良好的耐受，其生存率、局部控制率、总生存率与公布的5大随机试验相近。 顺铂是单药治疗宫颈癌最有效的化疗药物，有效率可达25%以上。因此目前的同步放化疗方案中大多含有顺铂。

Lorvidhaya等[10]报道泰国的926例Ⅱb～Ⅳa宫颈癌患者多中心前瞻性随机对照临床研究，以MMC+5-FU为同步化疗药物，结果显示采用MMC+5-Fu作为同步放化疗方案，与单纯放疗相比，5年无病生存率得到改善。Duenas-Gonzalez等[11]将83例早期宫颈癌(FIGO分期Ⅰb2，Ⅱa，Ⅱb)随机分为2组，术前给予同步放化疗：A组 顺铂 40 mg/m2。每周1次，共6周；B组 吉西他滨125 mg/m2加顺铂40 mg/m2，每周1次，共6周。放化疗结束后行根治性手术，2组病理完全缓解率分别为A组55%和B组77.5%。Piver等[12]研究发现紫杉醇(135 mg/m2)联合顺铂(75 mg/ m2)化疗，临床有效率为45%，高于紫杉醇和顺铂单独化疗的有效率。在此基础上将紫杉醇和顺铂引入同步放化疗中以探索紫杉醇的最大耐受剂量(MTD)，认为紫杉醇的最大耐受剂量为50 mg/(m2·周)，腹泻为限制剂量的主要不良反应。

3 同步放化疗的疗效与应用

Morris等[13,14]于1990～1997年对403例Ⅱ～Ⅳ期及Ⅰ～Ⅱ期中宫颈肿瘤直径>5 cm或活检证实盆腔淋巴结阳性的子宫颈癌患者进行随机分组，腹主动脉旁淋巴结阳性者排除在外。A组接受CCR：盆腔外照射(45 Gy)开始的同时化疗，并结合低剂量率腔内后装放疗；B组接受单纯放疗：盆腔及腹主动脉旁外照射(45 Gy)加低剂量率腔内放疗。

所有患者A点剂量均达到85 Gy。结果可评估患者388例，近期不良反应A组高于B组，均可逆，远期并发症两组类似。提示CCR明显优于单纯放疗。Ohara等[15]回顾性分析了45例宫颈鳞癌患者(平均年龄72岁)行单独放疗，13例(平均年龄44岁)行同步放化疗，其中Ⅱ～Ⅲ期宫颈癌较多，给予顺铂30 mg/m2，每周1次，结果发现：对于直径>5.0 cm的肿瘤采用同步放化疗的肿瘤消退率(肿瘤时间体积缩减曲线的斜率)大于单独放疗。Berclaz等[16]报道的随机试验显示以DDP为基础的同步放化疗对局部晚期宫颈癌总的生存提高了30%。Green等[17]在研究中指出使用含有顺铂的同步放化疗方案(危险率HR 0.70；P<0.0001)的患者生存率要高于使用不包括顺铂的同步放化疗方案(HR 0.81；P=0.20)。

有学者对局部晚期宫颈癌同步放化疗的临床研究进行了荟萃分析[16]，得出同步放化疗可提高5年生存率6%左右，降低了19%的死亡危险。Lorvidhaya等[10]对926例局部进展型宫颈癌(Ⅱb～Ⅳa期)随机分为4组：传统放疗、放疗加辅助化疗、放疗加同步化疗、放疗加同步化疗加辅助化疗。同步放化疗组5年生存率及局部控制率与传统放疗组相比有显著性差异，各组转移率无显著性差异。同时也表明同步放化疗的疗效优于放疗加辅助化疗。辅助化疗为先行数个疗程化疗后再行放疗：而同步放化疗是化疗的同时给予放疗，因化疗对放疗有增敏作用且不延长总体治疗时间，故在治疗宫颈癌方面同步放化疗体现了其优越性。因此美国国家癌症研究所(NCI)已将DDP为基础的CCR列为局部晚期宫颈癌和早期高危宫颈癌的标准治疗[5]，适用于鳞癌、腺癌及腺鳞癌等各个病理类型，提出凡接受放射治疗的子宫颈癌患者，均应同时给予化疗。

4 同步放化疗的不良反应

同步放化疗是在放疗的开始加入化疗,其不良反应高于单纯放疗。由于所用的化疗药物是小剂量的，故其不良反应要低于放疗加辅助化疗，对于大多数患者来说可以耐受。Eifel[18]报道的一项随机试验的结果比较了局部晚期宫颈癌的同步放化疗和盆腔扩大野的放疗,结果证实DDP和5-FU联合放疗明显地提高了局部晚期宫颈癌的生存率而没有增加与治疗相关的晚期并发症。Whitney等[19]报道对388例晚期宫颈癌患者放疗同时辅助化疗，分为静脉滴注顺铂(DDP)+氟尿嘧啶(5-Fu)组和口服羟基脲(HU)组，结果DDP+5-Fu组5年生存率明显高于羟基脲组。2组的主要不良反应均为血液学和胃肠道毒性，HU组白细胞减少程度明显大于DDP+5-Fu组，但毒性均可逆。说明合理的药物及给药方案是影响疗效并降低毒性的重要因素。Dubay等[20]回顾性分析了21例Ⅱb～Ⅳa期宫颈癌，于放疗开始予卡铂300 mg/m2(相当于AUC 3.9)，每3周1次,共6个疗程。统计出盆腔控制率为76%，总体生存率71%，复发率29%，无肾脏毒性反应发生，血液学毒性(血小板减少症、粒细胞减少症和贫血)发生率较高，骨髓抑制可控制在1～2级。对于肾脏功能受损的患者，卡铂应用于同步放化疗更有其优势。同步放化疗中的小剂量化疗药物可以增加肿瘤细胞对放疗的敏感性，提高生存率，降低复发率。虽然同步放化疗的不良反应发生率高于单纯放疗，但经过对症治疗后患者可以耐受。

5 同步放化疗敏感性相关分子生物学研究

影响肿瘤放疗敏感性的因素错综复杂，主要因素包括肿瘤内在的放射敏感性因素、影响肿瘤含氧状态的因素，以及影响肿瘤细胞周期等多方面因素。现代分子生物学技术的应用为深入地研究肿瘤放射敏感性创造了可行性。国内外学者已利用分子生物学方法对宫颈癌放疗敏感性的机制进行了初步研究。体外实验结果表明多种基因与宫颈癌放化疗反应及预后相关，如治疗后DNA损伤诱导基因的变化，抑癌基因p53下游因子p21/WAFl、Gadd45和凋亡调节基因家族等[21,22]。 宫颈癌的发病与HPV病毒E6/7基因的相关性，使宫颈癌成为独特的领域而适用RNAi的治疗。Jiang等[23]通过RNAi使病毒基因E6/E7静默，导致p53蛋白聚集，进一步激活细胞周期调控基因p21，从而发生细胞凋亡，选择性抑制HPV阳性的宫颈癌细胞生长，而对HPV阴性的细胞不影响。研究也发现RNAi并不干扰曾被病毒基因抑制的细胞调控系统恢复功能。Putral等[24]研究证实慢病毒(Ientivirus)转导的RNA使顺铂处理宫颈癌细胞Hela，增加顺铂的敏感性。Fishel等[25]研究嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶(apurinic/apyrimidinic endonuclease，APEl)是DNA碱基切除修复途径的重要的限速酶，同时具有DNA损伤修复和氧化还原因子双功能，主要负责修复烷化剂、氧化剂,以及放射线造成的细胞DNA损伤。Wei 等[26]研究发现基质金属蛋白酶组织抑制因子-3(TIMP-3)的重组腺病毒(Ad-TIMP-3)能抑制子宫颈癌细胞增殖,与X线联合应用可显著提高子宫颈癌细胞对放射治疗的敏感性,抑制子宫颈癌细胞体内致瘤能力。

综上所述，无论是回顾性研究还是前瞻性研究均认为同步放化疗对宫颈癌的疗效要优于单纯放疗，且耐受性良好；以顺铂为基础的同步放化疗明显延长了患者的无病生存期和总生存期[27]。对肾脏功能受损的患者更适用卡铂。同步放化疗的应用，使宫颈原发病灶缩小，宫旁浸润情况改善，手术质量改善。从理论和实践两方面证明同步放化疗对治疗宫颈癌有良好的应用前景，值得推广。

[1]周 瑾，吴清明，黄国香.人乳头状瘤病毒感染与宫颈癌的研究进展〔J〕.实用癌症杂志，2010，25(2):212.

[2]Kuzuya K.Chemoradiotherapy for uterine cancer:current status and perspectives〔J〕.Int J Clin Oncol， 2004 ，9(6):458.

[3]Powell ME.Modern radiotherapy and cervical cancer〔J〕.Int J Gynecol Cancer，2010,20(2):49.

[4]homas GM.Improved treatment for cervical cancer-concurrent chemotherapy and radiotherapy〔J〕.N Earl J Med,1999,340(15):198.

[5]Vokes EE,Weichselbaum RR.Oncomitant chemotherapy rational and clinical experience in patients with solid tumors 〔J〕.J Clin Oncol,1999,8(5):11.

[6]Green JA，Kirwan JM，Tierney JF,et al.Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of theuterine cervix:a systematic review and meta-analysis 〔J〕.Lancet ,2001,358(9284):781.

[7]Keys HM,Bundy BN,Stehman FB,et al.Cisplatin，radiation，and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage ⅠB cervical carcinoma〔J〕.N End J Med,1999,340(15):1154.

[8]Whitney CW,Sause W,Bundy BN,et al.Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage ⅡB～ⅣA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes:a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study〔J〕.Clin Oncol,1999,17(5)：1339.

[9]Lanciano R,Calkins A,Bundy BN,et al.Randomized comparison of weekly cisplatin or protracted venous infusion of fluorouracil in combination with pelvic radiation in advanced cervix cancer:a gynecologic oncology group study 〔J〕.Clin Onco1,2005,23(33):289.

[10]Lorvidhaya V,Chitapanarux I,Sangruchi S，et al.Concurrent mitomycin C,5-fluorouracil,and radiotherapy in the treatment of locally advanced carcinoma of the cervix:a randomized trial〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,55(5):1226.

[12]Piver MS,Ghamande SA,Eltabbakh GH.First-line chemotherapy with paclitaxel and platinum for advanced and recurrent cancer of the cervix--a phase II study〔J〕.Gynecol Oncol， 1999,75(3):334.

[13]Morris M,Eifel PJ， Lu J,et al.Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer 〔J〕.N End J Med,1999,340(15):1137.

[14]李慧灵，陈文娟，林 娴，等.应用宫腔管和柱状体施源器高剂量率后装治疗侵犯中下段阴道宫颈癌的研究〔J〕.实用癌症杂志，2011,26(3)：209.

[15]Ohara K,Tanaka YO,Tsunoda H,et al.Preliminary estimation of treatment effect on uterine cervical squamous cell carcinoma in terms of tumor regression rate:comparison between chemoradiotherapy and radiotherapy alone 〔J〕.Radiat Med，2005,23(1):25.

[16]Berclaz G,Gerber E,Beer K,et al.Long-term follow-up of concurrent radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer:12-Year survival after radiochem.Survival and recurrence after concomitant chemotheraotherapy 〔J〕.Int J Oncol,2002,20(6):1313.

[17]Green JA,Kirwan JM.Chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix:a systematic review and meta-analysis〔J〕.Lancet，2001,358(9284):781.

[18]Eifel PJ.Chemoradiotherapy in the treatment of cervical cancer〔J〕.Semin Radiat，2006,16(3):177.

[19]Whitney C W,Souse W.Randomized comparison of fluorouracil plus eisplatin versus hydroxyurea as all adjunct to radiation therapy in stage B-A carcinoma of the carcinoma of the Cervix with negative Para-aorticlymph modes; gynecologic ontology group and south-west oncology group study〔J〕.J Clin Oncol，1999 ,17(5):1339.

[20]Dubay RA,Rose PG,O’Malley DM ，et al.Evaluation of concurrent and adjuvant carboplatin with radiation therapy for locally advanced cervical cancer〔J〕.Gynecol Oncol，2004,94(1):121.

[21]Oltvai ZN,illiman CL,orsmeyer SJ,et al.Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog,bax that accelerates programmed cell death 〔J〕.Cell，1993 ,74(4):609.

[22]Cuddihy AR,Bristow RG.The p53 protein family and radiation sensitivity：Yes or no? 〔J〕.Cancer Metastasis Rev,2004,23:237.

[23]Jiang M,Milner J.Selective silencing of Viral gene E6 and E7 expression in HPV-positive human cervical carcinoma cells using small interfering RNAs〔J〕.Methods Mol Biol，2005,292:401.

[24]Putral LN,Bywater MJ,Gu W,et al.RNA interference against human papillomavirus oncogenes in cervical cancer cells results in increased sensitivity tocisplatin〔J〕.Mol Pharmacol,2005,68(5):1311.

[25]Fishel ML,Kelley MR.The DNA base excision repair protein Ape1/Ref-l as a therapeutic and chemopreventive target 〔J〕.Mol Aspects Med，2007,28(3-4):375.

[26]Wei HL,Zhang Y,Yang JJ,et al.Effect of adenovirus delivered tissue inhibitor of metalloproteinases 3 on the irradiation sensitivity of human papillomavirus positive cervical cancer cells〔J〕.Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao,2010,32(5):521.

[27]Kantardzie N.Concurrent chemoradiation for cervical cancer：results offive randomized trials〔J〕.Med Arh,2010,64(6):368.