非典型抗精神病药物所致体重增加的研究进展

戚惠娟，李明芳，曹新妹

(1.上海市闸北区精神卫生中心，上海 200436;2.上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 200030)

近15年来，新型非典型抗精神病药物不断问世，利培酮(fispefidone)、奥氮平(ohnzapine)、喹硫平(quetiapine)、齐拉西酮 (ziprasidone)、阿密 舒必利(amisulpiride)和阿立哌唑(aripiprazole)等已成为代表药物［1］。非典型抗精神病药物具有作用谱广、锥体外系不良反应小和安全性好等优点，但近年来非典型抗精神病药物致体重增加的不良反应也日益受到人们关注［2］。其对代谢的影响也越来越突出，包括体质量增加、血糖升高、血脂代谢异常和催乳素水平升高等，且会降低患者的自我认同以及其对治疗的依从性［2-3］。

1 非典型抗精神病药物致体重增加的概况

1.1 发生率 在抗精神病药物治疗过程中，体重增加是一种严重的医源性健康问题。过度的体重增加可能导致其他不良反应，如2型糖尿病、高血脂和心血管疾病［4］。非典型抗精神病药物均会引起不同程度的体重增加，氯氮平和奥氮平对体重影响最大，利培酮、喹硫平和阿立哌唑影响中度且没有剂量依赖性，而齐拉西酮对体重的影响最小［5］。刘晓鹏等［6］对2000年 1月—2001年12月住院并分别接受新型抗精神病药物治疗的男性精神分裂症患者40例，随机分为氯氮平治疗组和利培酮或喹硫平治疗组各20例进行调查，研究显示，氯氮平对患者体重影响较大;利培酮或喹硫平增加体重不良反应较轻。田红等［7］也指出，氯氮平对体重的影响比利培酮、喹硫平大。

1.2 与基线体质指数(BBMI)与用药时间、药物剂量、疗效的关系［2］BBMI=基线体重/身高2，正常值为18.5～24.9kg/m。BBMI低的患者接受非典型抗精神病药物治疗后体重增幅显著大于BBMI正常或较高者，BBMI是对体重增加具有预测作用的重要指标［8］。田红等［7］对2006年12月—2007年12月在住院的首发精神分裂者患者42例服用非典型抗精神病药物按治疗前、治疗2周、4周、6周和8周进行调查研究，分析显示，服药6周后体重增加者24例，占40%。刘晓鹏等［6］报道，患者服药6周后，体重异常增加者17例，占42.5%。程俊等［9］报道，在治疗4～6周体重增加最为显著，氯氮平和奥氮平引起体重增加的程度最大，而阿立哌唑、利培酮增加体重作用较轻。

2 非典型抗精神病药物致体重增加的下丘脑调节机制

2.1 对神经内分泌影响

2.1.1 瘦素 瘦素是肥胖基因(obese gene，OB基因)的编码产物，是由脂肪细胞合成并分泌的蛋白质。瘦素具备激素的许多共同特征:由分泌器官(脂肪组织)分泌入血，前体带信号肽，作用于下丘脑，瘦素受体在下丘脑的ARC、PVN、VMN、LHA等核团表达，参与构成下丘脑ARN，形成下丘脑—脂肪组织轴及相应的反馈调节机制［10］。高瘦素血症可以改变外周胰岛素敏感性，因而认为肥胖与胰岛素抵抗有关［12］。张向荣等［11］报道，在奥氮平治疗中，患者除了体重增加外，血胰岛素和瘦素含量均增高。

2.1.2 催乳素 催乳素是垂体前叶分泌的多肽类激素，由198个氨基酸组成，分子量大约是22 000，它的化学结构与生长激素非常相似［13］。药源性高催乳素血症引起的胰岛素敏感性的改变，性腺、肾上腺类固醇激素分泌失衡以及食欲增加可能是大部分抗精神病药致肥胖的普遍途径［14］。

2.2 对神经递质受体的影响

2.2.1 5-羟色胺受体 抗精神病药引起的体重增加的机制，研究认为，抗精神病药不同程度地对各种神经递质有阻滞作用，而增加食欲［15］。对边缘系统D受体的阻断是公认的抗精神病作用的药理学基础，但非典型抗精神病药的药理作用不同的是，除阿密舒必利和阿立哌唑外，都仅对D受体产生较弱的亲和力，并更显著地与5-羟色胺和去甲肾上腺素(NE)受体产生较强的亲和力［3］。

3 非典型抗精神病药物致体重增加的不良反应

3.1 血糖升高/糖尿病 Neweomer等［16］研究表明，对48例服用氯氮平、奥氮平、利培酮或传统抗精神病药物者，以及31例未经治疗者血糖监测显示，相对服传统抗精神病药或未经治疗者，奥氮平在任何时间对葡萄糖耐量均有明显影响，氯氮平在饭后75 min血糖明显高，利培酮则没有明显差异。黄鑫等［17］报道，对259例首次发病的精神分裂症患者，单一服用利培酮、喹硫平或奥兰扎平的某一种，治疗8周后，259例患者中有30例存在明显高血糖，利培酮组17例，喹硫平组7例，奥兰扎平组6例。

3.2 血脂升高/高血脂 非典型抗精神病药物对脂质代谢的影响研究中，升高总胆固醇的程度由强到弱依次为氯氮平＞奥氮平＞喹硫平＞利培酮。对高密度脂蛋白水平都有降低作用，降低程度由强到弱依次为氯氮平＞奥氮平＞利培酮 ＞喹硫平［4］。陶世武等［18］报道，将260例精神分裂症患者随机分成4组，测定单药治疗前后8周空腹血脂4项(总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白)和体重及腹围。研究显示，与治疗前相比，治疗第8周末患者的体重、腰围和血脂4项均明显增高;不同抗精神病药对体重、腰围、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的影响程度不同，对体重和腰围的影响以喹硫平最强，以阿立哌唑最弱;对总胆固醇和甘油三酯的影响以齐拉西酮最强，以阿立哌唑最弱，对高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的影响以阿立哌唑最强，以利培酮最弱。陆爱益［19］报道，对66例精神分裂症患者服用阿立哌唑和氯氮平对照研究，比较阿立哌唑与氯氮平对体质量及血脂的影响，结果显示，服用阿立哌唑治疗的精神分裂症患者体质量增加不明显，且不随治疗时间延长而继续增加，对血脂的影响较小。

3.3 高血压 高血压是心血管病的高危因素。血管壁压力的增大对内膜造成损伤，并促使脂质在内膜中沉着，形成动脉粥样硬化斑。高血压促使动脉粥样硬化，而硬化后的动脉又使血压更高，进一步加重心脏的负荷与损伤，使冠心病的发病率和病死率大为增高［20］。

4 护理进展

4.1 使用前评估 预先判断具有体重增加风险的个体，对患者进行风险筛选的指标包括年龄、体力活动水平、性别、精神病学诊断、禁食后血糖和类脂水平等［9］。对低BBMI、高空腹血糖、高甘油三酯、低高密度脂蛋白血症及高血压患者，在选用药物时需尽量选择对体重增加影响小的非典型抗精神病药物，如阿立哌唑、齐哌西酮［2］。

4.2 饮食干预 控制热量的摄入，每天饮食控制在5 016～7 524 kJ以内，给予低脂、低糖和高纤维食物。因高纤维食物能增加饱胀感，从而降低能量摄入;低脂类饮食体积小，能减轻饭后嗜睡感，改善依从性［2］。每日进餐时有专人负责，让患者集中就餐，餐前要求患者先喝汤再进主食，控制食量，减少零食，晚8点以后禁止饮食。对家属探视时所带的食物要统一进行严格管理，每日定时限量发放，防止偷食、藏食现象发生［21］。

4.3 药物干预 研究表明，5-羟色胺系统在下丘脑水平参与了摄食行为的调控，氟伏沙明、氟西汀是5-羟色胺再摄取抑制剂，它们对短期的体重增加控制效果较好，而长期效果欠佳［2］。药物干预对降低体重有一定的疗效，但缺乏严密系统的研究，同时药物对血糖、血脂等代谢也有严重影响，国外研究显示，药物减肥效果最差［25］。因此一般临床较少使用。

4.4 运动干预 运动可以消耗体内多余的能量，促进脂肪的分解，从而减轻体重，在疾病恢复期指导、促进患者进行有氧运动［21］。应与饮食治疗同时配合并长期坚持，否则体重不易下降或下降后又会上升［22］。最可行的方法是每天快走45 min，每周至少走5 d，可维持体重［23］。目前大多数医院是每日督促患者餐后在病室走廊活动半小时，或每日参加康复室有氧运动半小时。

4.5 行为治疗 由精神科医师、营养医师和护士组成指导小组，并取得患者家庭的配合，指导患者制订计划，改变进食行为，并定期检查执行计划的效果。除计划吃什么，吃多少外，还应注意进食方式和环境［22］。尽管行为疗法有效，但较多患者难以坚持，需家属和医护人员进行有效的监督［2］。有些医院在此基础上采用激励机制，每个月对患者进行评估，对依从性好的进行及时表扬和奖励，效果较好。

4.6 日常生活技能训练 训练患者日常生活的规律性和主动性，如定时起床、洗漱、积极整理床单等，保持室内卫生，主动接受各种行为矫正，积极参加娱乐活动。每日进行检查，并定时评比，采取干预的办法以促进生活技能的掌握，从而增加其活动量［22］，减少多吃少动的现象。

4.7 心理护理 多与患者进行有效沟通，建立良好的护患关系，共同制订控制体重增加的计划［23］。护士应针对患者服药后担心肥胖的心理，做好解释和疏导工作，消除患者的思想顾虑，每月1次向家属介绍饮食与疾病的相关知识，争取家属的配合，每周对患者进行心理护理1次，与患者一起分析交流肥胖与疾病以及治疗的相互关系，也可以用其他康复患者的具体事例向患者说明体重增加会进入一个平稳期，当病情稳定适量减药或停药后体重还可以回复原来，从而提高患者对治疗的依从性，配合医师接受治疗，争取疾病早日康复［22］。

4.8 健康教育 根据不同患者对体重增加与健康关系的认知度不同，进行针对性的健康宣教，可采用小组讨论、角色扮演及辩论等方式改变患者的态度［24］。在患者出院和复诊时，定期向患者及其家属进行健康教育，讲解肥胖是导致许多躯体疾病(如高血压、心脏病和糖尿病等)的危险因素，节制饮食和加强运动是预防体重增加的有效措施［23］。指导患者保持良好的生活及行为习惯，切不可随意增药、减药或停药，保持良好的心理状态，参加力所能及的劳动，继续控制饮食及体重［21］。

5 小结

非典型抗精神病药物所致体重增加的问题已受到人们的广泛关注，但由于其发生机制比较复杂，因此在临床护理工作中应采用综合干预措施，尽可能地预防和避免药源性肥胖的发生，从而提高患者的自我认同及其对治疗的依从性。

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