酒精性肝病患者肝功能评估方法

王 燕 陆伦根

用于评估ALD 的严重程度及近期存活率的方法主要有Child-Turcotte-Pugh（CTP）分级、Maddrey判别函数（Maddrey’s discriminant function，MDF）、终末期肝病模型（model of end stage liver disease，MELD）、Glasgow酒精性肝炎评分（Glasgow alcoholic hepatitis score，GAHS）及Lille Model等。其中MELD 和CTP 主要用于酒精性肝硬化的评估，而Lille Model、GAHS、MDF 主要用于酒精性肝炎的评估。

一、CTP分级系统

近40年来，CTP 分级法是国内外应用最广泛的包括酒精性肝病在内的终末期肝病患者生存率的评估系统[1]，曾作为美国终末期肝硬化患者进入美国器官共享网络原位肝移植术候选人名单的先后排列顺序依据。CTP 包括五个变量，其中有三个连续变量（凝血酶原时间、胆红素和白蛋白）和两个离散变量（腹水和肝性脑病）。它将五项指标按照病情严重程度分别计为1、2、3 分，然后将患者的五项分值相加，5～6 分为 A 级，7～9 分为 B 级，10～15 分为C 级[2]。CTP 分级对评估肝硬化患者的生存率（1年和 2年生存率，在 A、B、C 三级分别为 90%～100%、70%～80%、40%～45%和 88%、60%、35%），门腔静脉分流术后的病死率（A、B、C 三级分别为0%～5%、10%～15%和＞53%及经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）后情况的判断有重要的参考价值[3]。CTP 存在许多缺点，如五个变量都是根据经验选取的，具有主观性强、高限效应、分级狭窄等[4]。

二、MELD评分系统

MELD是以肌酐、INR、胆红素结合肝硬化病因来评价慢性肝病患者肝功能储备及预后的评分系统：危险度评分（R）=9.6×ln（肌酐 mg/dl）+3.8×ln（总胆红素 mg/dl）+11.2×ln（INR）+6.4×（肝硬化病因：酒精性、胆汁淤积性为 0，其余为 1）[5]。MELD 最初成功地用于TIPS 治疗的患者术后病情和短期生存率评估。

与CTP 分级相比，MELD 评估酒精性肝炎的优越性已经得到证实[6]。MELD 可以有效地评价酒精性肝炎患者30 天和90 天的死亡率情况，是临床上评估酒精性肝炎患者治疗和预后的有用工具。2002年美国器官共享联合网络将MELD 取代CTP 评分作为肝移植手术肝源分配的依据，以决定肝移植手术的先后顺序。MELD 的三个变量是应用统计方法客观筛选出来的，并且是一个连贯的终末期肝病预后的评估方法，科学性也优于CTP 的几项主观判断和随治疗易改变的指标（血清白蛋白、腹水、肝性脑病等）。但MELD 也存在一定的缺陷。公式中没有门脉高压及其并发症的相关指标，不能反映门脉高压及其并发症致死的预后，个别指标的特异性不强，如胆红素，在反映肝脏疾病方面，直接胆红素可能比总胆红素特异性更强。INR 检测因年代或各实验室测定方法不同而变动，幅度达25%，因此引起的MELD 评分的改变幅度高达20%。经历穿刺放液和/或接受利尿剂治疗患者，血肌酐或许会大幅度改变，实验检测方法不同也会对血肌酐的数值有干扰。针对这些问题，学者们对该模型进行了改进，如动态MELD（△MELD），血清钠联合MELD，肝静脉压力梯度联合MELD，血清胆固醇联合MELD[7，8]。

Biggins 等提出了 MELD-Na，r=MELD+1.59×（135-Na），MELD-Na 分数分别为 20、30、40 的患者6 个月的死亡率分别为6%、16%、37%，比MELD 的准确性高[9]。Huo 等随后提出了新的公式：MESO=（MELD/Na mmol/l）×10。MESO 的最佳界值为 1.6，利用该值可以将3 个月的生存率预测的特异性提高到97%。

Luca 等将年龄和血清钠同时结合到MELD 中：iMELD=MELD+（0.3×年龄）-（0.7×血清钠）+100，可以提高MELD 对肝硬化患者预后的预测能力[10]。Huo 等将 MELD、iMELD、MELD-Na、MESO 这四个模型进行比较，发现评估肝硬化患者3、6 个月的死亡率，iMELD 的 AUC 最高[11，12]。MELD 和 MELD-Na对酒精性肝炎6 个月的死亡率预测准确性无差异，但对于有腹水的患者来讲，MELD-Na 比MELD 的预测能力好[13]。

三、MDF

MDF 评分最初是从判断激素治疗酒精性肝炎的临床经验中得来：MDF=4.6×（PT-正常对照）+TBil（mg/dl），如果总胆红素的单位是μmol/l，结果应该除以17.1。如果患者出现肝性脑病，MDF≥32，28 天内的死亡率超过 50%[14]。但 MDF＜32 时，酒精性肝硬化患者也会出现致死性后果，这表明MDF 的特异性比较低。而且变量PT 在不同的实验室使用的标准不同，降低了MDF 在不同单位的使用价值。目前MDF 评分仍用于酒精性肝炎患者激素治疗时的评估，研究显示当酒精性肝炎患者MDF评分≥32 或并发肝性脑病时，糖皮质激素治疗可以显著地降低患者的死亡率。MDF 评分≥32 也被用作酒精性肝炎患者己酮可可碱治疗的界值[15]。但荟萃分析显示这些研究偏倚较大，Logistic 回归分析的结果表明使用糖皮质激素治疗对酒精性肝炎患者的死亡率并无显著性影响。需要开展大样本低偏倚的安慰剂随机对照试验进一步研究激素治疗酒精性肝炎的效果[16]。

四、GAHS评分

Forrest 提出了Glasgow酒精性肝炎评分，它是基于年龄、白细胞计数、血尿素氮、PT 和血胆红素的复合型评分系统。GAHS＞9 是酒精性肝炎患者死亡率的一个预测因子，而且在预测28 天和84 天的死亡率方面，GAHS 的准确性高于MDF。但GAHS 预测28 天的死亡率价值和MELD 类似[17]。墨西哥的的一项对酒精性肝炎患者的研究结果也表明GAHS和MELD 对住院患者死亡率的预测价值高于MDF评分[18]。GAHS 也可以用于酒精性肝炎患者激素治疗的评估。当GAHS≥9 时，酒精性肝炎患者如果未进行皮质类固醇激素治疗将具有极差的预后。但GAHS＜9 时，激素治疗并未获得显著性疗效[19]。

五、Lille Model

为了预测酒精性肝炎患者接受激素治疗后的生存率，Louvet 使用Logistic 回归分析提出了Lille Model，该模型由6 个可重复指标组成：年龄、血清白蛋白、胆红素、凝血酶原时间/国际标准化比值、肾功能不全和入院7 天后胆红素水平。它的计算公式有两个：Lille Model-PT=3.19-0.101×年龄（年）+0.147×入院当天血清白蛋白水平（g/l）+0.0165×入院7 天后胆红素水平（μmol/l）-0.206×肾功能不全-0.0065×入院当天血清胆红素水平（μmol/l）-0.0096 ×入院当天凝血酶原时间（s）；Lille Model-INR=3.19-0.101×年龄+0.147（年）×入院当天血清白蛋白水平（g/l）+0.0165×入院7 天后胆红素水平（μmol/l）-0.206×肾功能不全-0.0065×入院当天血清胆红素水平（μmol/l）-0.0096×入院当天凝血酶原时间国际标准化比。Lille 模型的最终值介于0 和1。以肌酐≥115μmol/L 作为区分肾功能不全的指标，在公式中记为1，反之记为0。

Lille Model 分值＞0.45 的酒精性肝炎患者6个月死亡率为25%±3.8%，而＜0.45 的患者为85%±2.5%，有显著差异。该模型的ROC 曲线下面积为0.89±0.02，对于酒精性肝炎患者6 个月生存率的预测能力显著优于CTP（0.62±0.04，P＜0.00001）和MDF（0.66±0.04，P＜0.00001）。验证组中，Lille Model 的 ROC 曲线下面积为 0.85±0.04，明显高于 CTP （0.67±0.05，P=0.003）、MDF（0.73±0.05，P=0.03）、MELD（0.72±0.05，P=0.01）和Glasgow评分（0.67±0.05，P=0.0008）[20]。国内外的研究已证明MELD 的动态变化（△MELD）较初始MELD 及CTP 评分可更确切地预测肝硬化患者的短期和中期预后[21]，而Lille Model 检测第7 天的胆红素即引人了动态变化的胆红素能更确切地反应肝硬化患者的病情轻重。并且，Louvet 等还证实了Lille Model 的预测能力优于△MELD。推测与引人年龄和白蛋白指标有关，有研究显示，年龄和白蛋白两项指标均是肝硬化患者的独立预后因素。重型酒精性肝炎具有高的死亡率，TNF-α 促进酒精性肝炎的进展。英夫利昔是TNF-α 的拮抗剂，因此使用英夫利昔治疗酒精性肝炎也许有效。计算入院第7 天Lille Model 的值可以预测患者的死亡率。研究显示死亡患者Lille 评分的中位数为0.530（0.084～0.938），而生存患者Lille 评分的中位数为0.091（0.001～0.422，P=0.014）。这表明 Lille Model 对酒精性肝炎患者有好的预测价值[22]。

而Lille Model 也存在一些缺陷如计算繁琐，肌酐受到诸多因素如血容量不足、利尿剂等因素的影响。Lille Model 最初是用于酒精性肝炎患者的模型，需要开展进一步的研究来明确它对其他病因所致的肝硬化是否有同样的评估价值。

六、小结

酒精性肝病是由于长期大量饮酒导致的肝脏损害，可表现为单独或混合出现的酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化。上述的各种评估方法应用上各有偏向，也都存在一定的缺陷，有待临床的验证和完善。因此需要根据酒精性肝病患者的不同阶段、不同程度来选择相应的评估方法和治疗方法，以延长患者的寿命，提高他们的生活质量。

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