青少年脂肪肝：狂饮与肥胖

刘鹏亮 王炳元

肥胖和饮酒是导致青少年肝脏损害的重要原因，随着我国经济的发展和生活水平的提高，酒精消耗量快速增加，肥胖人群迅速增多，两者单独或共同导致的脂肪肝正成为我国重要的公共卫生问题之一[1]，不仅引起严重的社会经济问题，还会导致医疗资源的消耗及社会生产力的下降[2]。

一、青少年肥胖、饮酒的现状及特点

无论是发展中国家还是发达国家，儿童肥胖患病率较成人高且有增加趋势，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）成为儿科最频发的慢性肝病。2008年徐州市10 所中小学单纯性肥胖的检出率为18.4%[3]；2009年某市高中生超重及肥胖的患病率分别为16.3%及 8.5%，而 2001年仅为 13.7%和 3.9%，NAFLD 在肥胖个体中达到74%[4]。

由代谢问题导致的儿童及青少年脂肪肝越来越受到关注，但青少年酗酒尚未受到限制。狂欢性饮酒（狂饮）是18～25岁人群最常见的饮酒方式，男性远多于女性，2001年的美国分别为22.7%和7.2%[5]。一项关于青少年到成人饮酒的3790 例纵向研究提示，无论男女，青少年期的狂饮是成年人酗酒的一个危险因素[6]。两餐之间饮酒及饮酒种类（如啤酒、鸡尾酒等），是酗酒者酒精性肝硬化发展的两个独立危险因素[5]。

不考虑性别和种族，世界上酒精致死人群中15～29岁的个体死亡率最高，2006年死于饮酒相关的25～29岁的年轻人，比2005年增加了40%[7]。儿童时期饮酒及青少年时期酗酒成性会使成年后除罹患急慢性肝病的风险增加外，还包括恶性肿瘤、呼吸疾病、心血管疾病、精神及行为异常等[8]。

二、饮酒与肥胖叠加的病理学和病理生理学特点

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和酒精性脂肪性肝炎（ASH）具有相似的病理组织学特征，均表现为肝细胞小泡和/或大泡性脂肪变，并与不同程度的细胞气球样变、细胞凋亡、炎症细胞浸润（多为中性粒细胞）及Mallory 小体出现和纤维化相关联。但两者也有明显的不同，与NASH 相比，ASH 中气球样变、细胞凋亡及炎症细胞浸润显著增多[1]。可能反映两者不同的损伤特征：ASH（特别是狂饮者）是一系列继发于慢性肝脏损伤基础之上的急性损伤，NASH 是持续一致的慢性组织受累。但是ASH 和NASH 及其纤维化进展的机理在加速疾病发展过程中起协同作用。

酗酒可以导致实质器官的微血管床改变和脂肪变性，进而发展为器官的萎缩和硬化，最初可出现在肝脏、肺、心脏和脑；肥胖可使体内游离脂肪酸（FFAs）增加，后者除本身引起的脂毒性外，还可抑制葡萄糖的氧化、抑制糖原合成、影响β 细胞功能，加速甘油三酯（TG）在肝细胞内蓄积等。酒精和肥胖可使上述所有病理变化加重外，还可共同通过激活M1 巨噬细胞活化、乙二氰抵抗、增强内质网和线粒体应激等诱发脂肪性肝炎[9]，并能促进活性氧和活性乙醛-4-羟基乙醛基产生增加，使ASH 和NASH 都处在高水平的氧化应激状态，促使炎症和纤维化不断升级[10]。

三、饮酒与肥胖叠加的临床意义

糖脂代谢异常和酗酒还可以表现在对胰岛素抵抗（IR）的协同作用。IR 是肥胖和超重人群代谢综合征（MS）的一个重要标志，同时也是FFAs 在肝脏聚集的标志，肝细胞中的FFAs 可以作为非TG 代谢物的载体，加速组织破坏和炎症浸润及纤维化[11]；酒精可以介导周围型IR 并刺激肝脏脂肪酸代谢，还可以在乙醇脱氢酶介导乙醇氧化成乙醛过程中，由于NAD+向NADH 转化使NAD+消耗增加，促进FFAs 合成，抑制脂质分解，最终导致TG 在肝细胞内蓄积。另外，与传统饮酒者导致明显的营养缺乏和体重降低不同，狂饮者可能会食欲增加，更多的摄入纤维、高脂等食物，使酒精中获得的额外能量不能通过减少食物摄入量来抵消，最终导致体重增加及肥胖[12]。调整日饮酒量及酗酒时间后，体质指数、Perls 组织学分级及血糖水平是酒精介导肝纤维化的独立危险因素。

在慢性酗酒、糖尿病和肥胖条件下，黏膜损伤导致的肠道渗透，使肠道细菌分解产生的巨大分子物质如病原体相关的分子模型（PAMPs）进入肠内循环。过量的PAMPs 通过门脉系统进入肝脏，激活肝星状细胞表达TLRs[13]。在TLRs 配体刺激后，纤维原细胞激活MAP（Mitogen Acivated Protein）信号途径，激活NF-kB，促使胶原肌纤维原细胞分泌大量前炎症细胞因子及化学因子，使血管周围建立炎症反应和纤维形成系统[14]。尤其是肿瘤坏死因子-α、白介素-6、血清内毒素/脂多糖和血浆胶原激活抑制剂-1 等可以作为儿童NAFLD 向NASH 转化的重要生物标记物。

总之，青少年及年轻成人因狂饮和肥胖导致的肝脏损伤呈潜在增多趋势，减少酒精消耗和纠正肥胖的综合策略比单独控制各因素可以获得更大的收益，但需要社会、教育和科学的共同努力；机制的研究和治疗方法的探索需要多中心循证医学实验证据的汇总。

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