酒精性肝病的遗传危险因素

熊 吉 陈东风

本世纪初，我国南方及中西部省份酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）流行病学调查资料显示，成人群体 ALD 患病率为 4.3%～6.5%，ALD 占同期肝病住院患者的比例在不断上升，从1991年的4.2%增至1996年的21.3%。酒精性肝硬化在肝硬化的病因构成比从1999年的10.8%上升到2003年的24.0%。酒精所致的肝脏损害已经在中国成为一个不可忽视的问题[1]。ALD 的发生发展过程是环境因素、遗传因素及宿主因素相互作用的结果。近年来，随着简单而可靠的基因分型技术得到了广泛的应用，学者们通过病例对照研究对ALD 相关的遗传变异进行了研究。现从遗传变异与嗜酒、酒精代谢、肝脏脂质堆积及纤维化等方面，阐述酒精性肝病的遗传危险因素。

一、遗传变异与嗜酒

饮酒是酒精性肝病发生发展导致肝脏损伤的首要前提条件。人们发现：（1）在同等饮酒量的情况下，女性更易患ALD；（2）西班牙人比黑人和白人更倾向于发生ALD[2]；（3）在双胞胎研究发现同卵双生的双胞胎比异卵双生的双胞胎更易患ALD。因此，ALD 的遗传危险因素受到了科学家们的重视。遗传危险因素可以提高人对酒精的依赖或偏爱，从而加大饮酒量，促进其发展。研究提示酗酒的遗传率在50%左右[3]，有酗酒家族史的个体较没有酗酒家族史的个人明显更易产生对酒精的依赖[4]。许多候选基因病例对照研究表明与酗酒相关的基因属于神经传递基因。其中，最受关注的是神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）及其受体在酒精偏爱或戒断中的调节作用[5]。全基因组关联研究明确了酒精依赖与染色体4q13-11 上的GABAA 簇之间的关联，后者被定义为GABRA2 基因。而GABRA2 的基因多态性与酒精戒断症状、日常饮酒量密切相关，并且可促进非酒精依赖者对饮酒的依赖[6]。虽然与嗜酒相关的遗传因素在功能上不能影响肝脏病理生理的发展，但其对酒精产生偏爱或厌恶的调节作用却深深地影响了ALD 的发展进程，毕竟饮酒是ALD 发生发展的基础。

二、遗传变异与酒精代谢酶

胞浆内的乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）以及线粒体内乙醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）主要负责参与进入体内的酒精的代谢，它们不仅在肝脏高表达，也在胃肠道等腔器官表皮细胞中表达。乙醇经吸收后，首先在胞内ADH和微粒体中细胞色素P450 2E1（Cytochrome P450 2E1，CYP2E1）的作用下转化为乙醛，并进一步在ALDH 的作用下转化为醋酸盐，醋酸盐从肝脏释放入血后，在心脏、骨骼肌组织中进一步被代谢掉。用于编码ADH、ALDH 和CYP2E1 的三种基因都具有多态性，这种多态性决定了它们各自在降解其底物乙醇和乙醛中的能力[7]。不仅如此，ADH、ALDH、CYP2E1 的遗传变异还与酒精依赖有关。针对50 个基因病例对照研究的荟萃分析表明，在亚洲人群中，ADH1B、ADH1C 及 ALDH2 的携带与酗酒存在明显的相关性[8]。ALDH2 存在于30%～50%的亚洲人中，其同合子与饮酒相关的不良反应事件，如脸红、恶心、呕吐等有关。而正是这种同合子对饮酒的反应，促进了人对饮酒的耐受、减少了ALD 及酒精相关肿瘤的发生。病例对照研究按年龄、体质量、饮酒量等不同层面，进一步比较了酒精性肝硬化患者合并肝细胞癌（hepatic cellular cancer，HCC）与不合并HCC 患者之间的基因变异情况。其中，德国一项大样本人群为基础的病例对照研究发现，与酒精性肝硬化患者相比，酒精相关性HCC 与ADH1C 存在明显的相关性[9]。

三、遗传变异与ALD肝脏病理学改变

ALD 早期的肝脏病理表现为肝脏的脂肪变性。因此，掌控细胞脂质代谢和动员的基因在ALD 早期病变中的调节作用理应受到重视。然而，关于这些基因的病例对照研究极少。目前最受关注的是过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferater-activated receptors，PPARs），这一核受体家族作为转录因子在细胞分裂、增殖及脂肪代谢等方面起到了重要的调节作用。PPAR 家族中的PPARα、PPARβ、PPARγ 等核受体介导了细胞对胰岛素信号传递，对细胞内脂肪酸氧化代谢、脂质合成和脂质储存具有重要作用[10]。有研究表明携带有突变的PPARγAla12 等位基因与ALD 肝脏炎症坏死存在相关性[11]。另外，用于编码载脂蛋白E 和微粒体甘油三酯转运蛋白的基因多态性与ALD 也存在可能的关联[12]，但目前关于这一点的病例对照研究所获得的证据仍不充分。

酒精性脂肪肝可进一步发展为酒精性肝炎，这一阶段的病理改变以细胞气球样变、Mallory 小体形成、细胞凋亡及炎细胞浸润为主要表现。临床上则主要表现为亚急性肝功能衰竭、黄疸、感染和死亡等，而启动ALD 由单纯脂肪变性向肝炎进一步发展的是内毒素（脂多糖）。ALD 患者由于饮酒导致肠道屏障的破坏，使肠道中的革兰氏阴性菌移位至肝脏，成为了脂多糖的主要来源[13]。进入肝脏的脂多糖刺激肝脏的库普弗细胞分泌肿瘤坏死因子α，后者可以导致肝细胞的凋亡，进而引发炎症。CD14 作为内毒素受体，其基因多态性受到了关注。 有多个病例对照研究表明， 携有CD14-159TT 的个体较 CD14-159CC 的患者，不仅CD14 的蛋白表达量更高，其脂多糖结合急性期蛋白表达也高于后者，而且其患酒精性肝硬化的比例也明显高于后者[14]。

酒精性肝炎病变进一步发展，可出现肝纤维化、肝硬化，这是多数慢性肝病后期发展的显著标志。虽然在ALD 的进展中，基质的堆积有十分重要的地位，但关于纤维化相关基因变异的病例对照研究却很少。目前少有的受关注的主要是转化生长因子β1 和基质金属蛋白酶3，前者可刺激肝星状细胞分泌胶原，而后者则促进基质的降解。但是，最近的两个大样本病例对照研究并未发现这两个基因的多态性与ALD 存在明显的关系[15-16]。

四、patatin样磷脂酶包含区域3与ALD

近年来，在非酒精性脂肪肝患者中，编码patatin样磷脂酶包含区域3（patatin-like phospholipase domain-containing，PNPLA3）的基因多态性作为促进脂肪堆积的遗传危险因素，受到了越来越多的关注[17]。由于ALD 与非酒精性脂肪肝的病理变化存在很多的相似性，研究者们也开始重视PNPLA3 基因多态性在ALD 中的作用。Tian[18]的研究团队针对具有酗酒史的人群，分析了PNPLA3 多态性与ALD 间可能存在的关系。结果发现，PNPLA3 rs738409 GG 与酒精性肝硬化明显相关。这一结果得到了来自三个不同国家的遗传病例对照研究结果的肯定[19-21]。但是，PNPLA3 rs738409 GG 与肝酶水平以及Child-Pugh 评分等的关系并没有得到进一步的详细研究。另外，虽然PNPLA3 在ALD 进展过程中起着重要的作用，而PNPLA3 的分子功能并不清楚，但多数研究者认为其功能绝不仅是脂质储存的调节作用上。PNPLA3 的表达存在种属的区别，其在人肝脏内是高表达的，而在小鼠和大鼠的肝脏中是低表达的[22]。但是，高脂饮食可以刺激小鼠肝脏PNPLA3 的表达，饥饿则会下调其表达水平[23]。在细胞内，PNPLA3 定位于脂滴膜上，表明其可能具有受体样作用、参与了细胞信号的转导[23]。有趣的是，饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸与多不饱和脂肪酸可以使细胞内PNPLA3 的表达上调，而长链脂肪酸却不具有这样的作用[22]。为了进一步了解PNPLA3 的功能，研究者利用基因敲除技术在小鼠中敲除了PNPLA3，结果小鼠并没有出现体重增长、胰岛素抵抗、肝功酶谱升高及组织脂肪变的倾向[24]。对此，学者认为这可能与PNPLA3 的功能存在种属的区别，或者这种结果提示了PNPLA3 的功能可能是调节炎症或纤维化相关的下游信号，而不仅是脂质储存的调节[25]。尽管PNPLA3rs738409GG 的携带与ALD 中肝硬化的关联性得到了明确的肯定，关于PNPLA3 功能的研究还有一个很长的过程。

五、展望

通过基因病例对照研究，人们对ALD 发生发展过程中可能涉及的易感基因的多态性进行了探索性的研究。在这一过程中，虽然某些结论仍存在争议，但也可能为ALD 的治疗提供新的靶点。不仅如此，如果能明确ALD 相关的易感基因多态性，未来人们可以认知自己是否为ALD 高危人群，将对疾病的治疗提前到对疾病的防控上。

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