加强重症酒精性肝炎治疗的临床研究

范建高 张舒宜

重症酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis，SAH）是酒精性肝炎（AH）的严重类型，可见于短期内大量饮酒但无肝病史的人群（急性酒精中毒），也可发生在有酒精依赖史的脂肪肝（酒精性或非酒精性）或肝硬化（包括慢性乙型肝炎）患者。主要表现为发热、肝脏肿大伴触痛、血清胆红素和外周血白细胞显著升高，可伴有慢性肝损伤和门脉高压的表现。SAH患者Maddrey判别函数（Maddrey discriminant function，MDF）通常≥32 分，极易并发感染和多器官功能衰竭[1～4]。在美国2007年住院病例中AH 占0.71%，病死率6.5%；2008年丹麦AH患者近期（28 天）病死率15%，死亡者主要为SAH；即使积极治疗，SAH 患者近期病死率至今仍可高达35%至 50%[2，3，5，6]。为此，当前亟需加强 SAH 治疗研究与探索，以便改善患者的预后。

一、肝外症状的处理

（一）戒酒并防治戒断综合征[1～6]戒酒可显著改善AH 患者的肝损伤，并降低门脉压力和延缓肝硬化进展。轻中度AH 仅需戒酒就能达到临床康复，继续饮酒则可能导致死亡。为此，建议通过心理治疗确保所有AH 患者坚持戒酒，因有效性和安全性尚无定论，暂不推荐使用戒酒药物。酒精依赖者在停止饮酒或快速减少饮酒量后可出现某些神经系统兴奋症状和精神症状，严重者戒断症状持续2周，如果处理不当亦可导致死亡。为此，需酌情使用苯二氮卓类药物镇静，并补充大量维生素B1 以及纠正水、电解质紊乱。

（二）营养支持治疗 长期酗酒者常有显著的蛋白质热量营养不良的表现，伴不同程度的维生素以及微量元素和矿物质缺乏，主要涉及维生素A、维生素D、维生素B1、叶酸、维生素B6 和锌。蛋白质热量营养不良与SAH 患者感染、肝性脑病、腹水、食管胃静脉曲张破裂出血等密切相关，规律的营养支持治疗虽不能降低患者的近期病死率，但能显著改善营养状态、肝功能指标以及中长期生存率[4～6]。建议对所有SAH 患者进行营养状态、维生素和微量元素缺乏的全面评估。如有必要则应尽早给予包括肠内营养在内的支持治疗[6]。肠内营养与激素或保肝药物联合应用对SAH 患者能否改善预后仍需进一步研究证实[7，8]。

（三）控制感染和防治肾衰竭[3,6]酗酒者因营养不良和肝功能受损处于免疫抑制状态，容易并发肺炎（特别是吸入性肺炎）、自发性细菌性腹膜炎和尿路感染，并可诱发全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）。临床上很难鉴别心动过速、低血压、外周血白细胞总数增多等现象是由醉酒、SAH 和门脉高压致血液动力学效应还是感染相关SIRS。为此，AH 患者入院时常规检查胸片、血培养、尿培养，甚至诊断性腹腔穿刺腹水培养以筛查感染灶。一旦发现感染就正规抗感染治疗。门脉高压和SIRS 相同的血流动力学改变使AH患者发生肝肾综合征（hepatol renal syndrome，HRS）和肾衰竭的风险增大，容易发生造影剂、氨基糖苷类抗生素和非甾体类抗炎药相关肾毒性损伤。为此，AH 患者应避免“常规”做增强CT 扫描，并慎用肾毒性药物。建议每日监测尿量、血肌酐，以早期发现肾损伤。已酮可可碱（pentoxifylline，PTX）可减少HRS 的发生率，而人体白蛋白和缩血管药物则可用于治疗HRS。

二、肝脏炎症的治疗

AH 的发病机制涉及酒精影响肠道微生态和小肠粘膜屏障，导致脂多糖从肠道移位到门静脉血流，通过肝窦作用于库普弗细胞使其释放肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF-α）等炎性细胞因子和活性氧，导致肝脏炎症反应和肝细胞损伤，提示针对肝脏的抗炎治疗可望有效防治ASH。MDF 是准确辨别高危患者早期病死率的客观指标，未经激素治疗且MDF≥32 者生存率在50%至65%之间，而MDF＜32 者28 天生存率接近90%。为此，轻中度AH 患者（MDF 评分＜32、无肝性脑病、住院第 1 周血清胆红素和MDF 评分下降）只需戒酒和营养支持治疗，并密切监测病情变化，SAH 患者则需使用泼尼松龙或PTX 等保肝抗炎治疗[6]。

（一）糖皮质激素[4～6,9～11]SAH 患者的短期生存率与外周血白细胞计数、MDF 评分、Lille 评分、肝性脑病以及是否激素治疗密切相关。激素对于酒精性肝病生存率的改善仅限于SAH 患者。激素能够显著减少MDF≥32 或肝性脑病的AH 患者短期病死率。接受激素治疗者比未行激素治疗者肝功能改善更快且有更高的28 天生存率（80%对66%）。在激素治疗1 周时需通过Lille 模型判断治疗反应，因为激素对于SAH 患者28 天生存率的改善仅限于对激素治疗有完全或部分反应者。Lille 评分大于0.45 者，6月病死率高达75%。对于完全反应者只需继续使用激素（泼尼松龙40mg/d，直至28 天，然后停药或2周内减量停药），部分反应者需考虑联合其他治疗措施，无反应者则需立即停用激素并考虑其他替代治疗。至今对激素无反应的SAH 患者尚无有效内科治疗手段，因为此时即使应用PTX 或分子吸附再循环系统也往往无效。活动性感染被认为是激素治疗的禁忌症，并与预后不良密切相关。在激素治疗前26%患者可能已并发感染，但对激素治疗有反应者比无反应者在使用激素后现症感染率显著降低，并且感染主要影响激素治疗无反应者的预后，提示激素对肝功能的早期改善有助于感染的防治，普通感染拟不应作为激素治疗的禁忌证。然而，即使严格选择病例，仍有40%ASH 患者激素治疗无效。对于MDF＞54 者，使用激素甚至较未用者有更高的病死率，并且激素治疗不能显著降低SAH 患者1年和2年病死率。此外，至今尚无激素治疗合并急性胰腺炎、胃肠道出血、肾功能衰竭、失代偿期肝硬化以及活动性感染的SAH 患者疗效和安全性的临床试验。

（二）己酮可可碱[4，3,12,13]TNF-α 是一种促炎症和促凋亡的细胞因子，可作为先天免疫系统的一部分而被激活。在AH 的发生发展中至关重要。血液高水平的TNF-α 与SAH 患者病死率增加有关，提示抗TNF-α 治疗可用于ASH 患者。然而，现有的临床试验未能发现英利昔单抗和依那西普对ASH 患者有任何益处。PTX 因能抑制TNF-α 的合成及释放并抑制其和花生酸类诱导的炎症反应，从而被广泛用于ASH 的临床试验。2010年美国肝病学会推荐对于MDF≥32 的SAH 患者，在有激素禁忌证时可口服 PTX（400mg，tid，4 周）治疗。与激素治疗相比，PTX 在降低ASH 患者病死率、改善风险效益比、保护肾功能以及减少细菌感染和胃肠道出血等方面更显优势。PTX 改善SAH 患者的短期生存率可能主要与其显著降低HRS 发生风险有关，可考虑将其用于防治HRS 和急性肾衰竭。遗憾的是至今尚无指标用于早期预测PTX 的治疗反应，激素与PTX 联合使用并不优于单独使用激素，对激素无应答者早期改用PTX 治疗并无任何益处，PTX 亦不能降低晚期肝硬化患者的短期病死率。尽管PTX 能够减少ASH 患者的全因病死率和HRS 相关病死率，但也增加严重与非严重不良事件的发生率。至今我国尚无应用PTX 治疗AH 的报道，2010年中国酒精性肝病诊疗指南亦未推荐PTX 治疗AH。

（三）保肝药物[2,4,8,14]尽管种类繁多的具有抗氧化、抗炎功效的保肝药物可能有助于促进轻中度AH 患者戒酒后肝脏损伤的康复，然而这些药物单独应用或与激素联用并不能改善SAH 患者的早期生化指标和生存率。在国外已进行过临床试验并证明无效的药物包括抗氧化剂（N-乙酰半胱氨酸、维生素E、水飞蓟素）、维生素（维生素A～E、生物素、硒、锌、锰、铜、镁、叶酸和辅酶Q）、抗纤维化药物（秋水仙碱）、抗甲状腺药物（丙基硫氧嘧啶）、肝再生促进剂（胰岛素和胰高血糖素）、合成类固醇（氧甲氢龙和睾酮）以及多不饱和卵磷脂。因此，不要迷信保肝抗炎药物能够挽救SAH 患者的生命。对于无激素治疗禁忌证的SAH 患者应早期应用泼尼松龙，或在患者及家属知情同意以及医院伦理委员会批准的前提下“大胆”使用PTX 治疗。

三、早期肝脏移植

现有的对于嗜酒者必需戒酒6月才能接受肝脏移植的规定使部分SAH 患者失去了生存希望。事实上，在申请肝移植资格时，要求严格的为期6月的戒酒时间，尤其对激素治疗无效的患者是不公平的，因为这些患者在能够接受肝移植前就已经死亡。有必要让公众认识到从哲学和伦理角度，患者因自身原因造成的疾病应同样享有包括供肝在内的医疗资源，个人对疾病的责任不应影响其能否行肝脏移植的决定。鉴于大部分SAH 患者住院2月内死亡，早期肝脏移植虽然违反了移植前6月戒酒的规定而备受争议，但仍受患者的欢迎[2,4,15,16]。最近，国外7 家肝脏移植中心对药物治疗无效（Lille 评分≥0.45 或治疗第7 天时肝功能进一步恶化）的SAH 患者行早期肝脏移植，结果取得了较好的治疗效果。为此，对于内科治疗无效的SAH 患者可考虑早期肝脏移植，然而这只能让小部分患者获益，当前仍需寻找能造福大部分无反应患者的新的治疗方案。

总之，激素或PTX 治疗AH 是一把双刃剑，因这些药物在达到满意疗效的同时也会带来一系列不良反应。对于轻中度AH 患者，通常无需使用激素和PTX 治疗；只有肝脏生化检查提示SAH，MDF≥32 或合并肝性脑病的AH 患者才考虑为期4 周的泼尼松龙或PTX 治疗。治疗前应通过腹部超声排除阻塞性黄疸，全胸片、血/尿/腹水细菌培养等明确有无需要针对性治疗的活动性感染，拟用激素者还应筛查血清HBV DNA、HCV RNA 以及抗HIV。泼尼松龙（40mg/日）治疗7 天后应用Lille 模型评价疗效。对Lille 评分＜0.45 者，激素治疗可持续至28天，否则（尤其是Lille 评分≥0.56 的完全无反应者）需停用激素并改用其他措施。事实上此时惟一有效的选择可能就是肝脏移植。保肝抗炎药物尽管经常用于AH 患者的辅助治疗，但其疗效并不肯定。在戒酒、营养支持、激素或PTX 治疗的基础上，“象征性”应用1～2 种保肝药物就可以了，切忌本末倒置。SAH 的治疗效果至今仍不满意，SAH 至今仍是病死率极高的疾病。当前亟需加强戒酒的宣传以及治疗SAH 新药的研发，从而减少饮酒对健康特别是肝脏的严重危害。

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