白介素-6基因多态性与乙肝后肝癌的相关性研究进展

苏国生，罗晓璐，黎建源

（南宁市第四人民医院检验科，广西南宁530023）

白介素-6基因多态性与乙肝后肝癌的相关性研究进展

苏国生，罗晓璐，黎建源

（南宁市第四人民医院检验科，广西南宁530023）

IL-6基因多态性与多种疾病的发生有着密切的关系，特别是心脑血管疾病，IL-6基因多态性的改变研究对高脂血症、脑梗阻、糖尿病、冠心病等具有重要的诊断意义。IL-6基因多态性还可能跟慢性牙周炎、颅内动脉瘤、心房颤动、消化道肿瘤、类风湿性关节炎、呼吸道合胞病毒支气管炎、急性粒细胞白血病等疾病有关。IL-6基因多态性与各种疾病的关系性研究层出不穷，并且研究成果突出。在肝癌患者中，血清IL-6水平有着一定的改变，认为可能与肝癌的发生具有一定的相关性。本文收集相关文献报道，综述白介素-6（IL-6）基因多态性与乙肝后肝癌的相关性。

IL-6；基因多态性；乙肝；肝癌

肝癌的发病原因有多种，但很多研究表明，乙肝是最容易导致肝癌的肝病，在我国，有一亿多的乙肝患者和乙肝病毒携带者，这些人群肝癌的患病率比正常人群高几百倍甚至上千倍，也就是说，80%以上的肝癌患者曾经感染过乙型肝炎，在这些肝癌患者中，血清白细胞介素6(IL-6)水平有着一定的改变[1-8]，认为IL-6可能与肝癌的发生具有一定的相关性。由于IL-6基因多态性的改变在许多疾病中具有较好的诊断价值，笔者透过其他疾病与IL-6的关系设计相关课题，意在探讨IL-6的基因多态性与乙肝后肝癌的关系，现将IL-6与其他相关疾病的关系综述如下：

1 IL-6在心脑血管疾病中的应用

关于IL-6基因多态性多有研究，其中最为广泛的是IL-6位点有-634G/C、-572C/G、-597G/ A、-174G/C和一些罕见的位点如-1 363G/T及-1 480C/T等，这些位点主要位于IL-6基因的启动子区和外显子区上，各个位点单核苷酸的改变可导致编码氨基酸的改变，以致影响蛋白质的表达和功能改变。有学者[9-10]研究显示IL-6基因多态性与高脂血症的相关性，认为IL-6-634CG及GG基因型和G等位基因携带者容易患有高脂血症。研究表明，携带CG基因型的人群患有高脂血症的风险是携带CC基因型的1.671倍，而携带GG基因型的患病的风险是携带CC基因型的2.18倍，由此可知，携带IL-6-634G/C的各种基因型及等位基因均有可能患有高脂血症。在高脂血症患者中血清总胆固醇(TC)浓度水平携带CG及GG基因型的患者明显高于CC型，而携带GG基因型的患者高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度水平明显低于CC型，正常人群所携带的各基因型各项血脂指标均未见明显异常，这恰恰进一步说明了携带GG基因型的患者TC和HDL-C代谢改变导致高脂血症的发生。提示IL-6基因多态性可能与高脂血症的发生、发展存在一定的相关性。

有学者[11-17]发现IL-6基因多态性与脑梗阻有关，他们通过对脑梗死组与对照组比较，观察IL-6-572CG基因型的分布及等位基因频率，结果发现脑梗死组IL-6-572CG基因型的分布频率和等位基因频率与对照组的比较，具有统计学意义(P＜0.05)。研究显示，G等位基因携带者发生脑梗死的风险是C等位基因携带者的1.815倍（R=1.815，95%Cl：1.305-2.149），提示IL-6-572CG基因多态性可能与脑梗死发生有关，-572G等位基因可能是脑梗死发病的患病基因。脑梗死是一种多病因、基因性引起的疾病，生活方式、饮食结构、心理因素以及高血压、糖尿病、高血脂、遗传等因素都是公认的脑梗死患病的危险因素。一般情况下，脑梗死的发生取决于多个危险因素的协同作用所致，对IL-6基因多态性-572C/G的深入研究，有助于进一步了解IL-6基因多态性在脑梗死发病中的相关作用。

王玉霞等[18]报道，2型糖尿病又称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，很容易发生非酮症高血糖高渗性昏迷(NKHHC)，常见微血管慢性并发症有肾脏病变、视网膜病变、植物神经病变及周围神经组织病变，大血管可并发动脉粥样硬化性心脏病以及外周血管病变。目前认为2型糖尿病的发病原因不在胰岛。IL-6作为炎性因子在体内与内分泌关系密切，2型糖尿病和胰岛素抵抗状态时IL-6的水平异常升高。因此，研究者认为IL-6水平升高可能与2型糖尿病的发病存在重要的相关性。国外许多文献也报道[20-21]，IL-6基因多态性572CG基因位点启动子与2型糖尿病以及糖尿病肾病的严重程度有重要的关系。研究还显示，IL-6基因多态性可能是2型糖尿病患者患病危险因子，IL-6基因多态性的深入研究可更好地解释那些无传统危险因素的糖尿病易感人群的患病原因，进而从基因水平上证实了炎症反应参与2型糖尿病的发生，进一步说明炎症在2型糖尿病发病中发挥了一定的作用，从而给2型糖尿病的抗炎治疗提供了重要的理论依据[22]。其他研究[22-27]也表明IL-6通过多个渠道参与了冠心病的发病过程，IL-6浓度水平的升高是冠心病发病的易感因子，而且IL-6的增高程度度也与冠状动脉病变严重程有着较明显的正相关关系，由此可见，血清IL-6水平的检测可作为评估和预测冠心病的发病情况和严重程度以及并发症的重要指标，血清IL-6浓度水平越高，发生严重冠心病的风险也就越高。

2 IL-6在其他相关疾病中的应用

众多研究还显示，IL-6基因多态性还可能跟慢性牙周炎、颅内动脉瘤、心房颤动、消化道肿瘤、类风湿性关节炎、呼吸道合胞病毒支气管炎、急性粒细胞白血病等疾病有关。黄雁红等[28]报道，牙周炎是由于龈下菌斑中滋生着大量毒力较大的牙周致病菌，侵犯牙龈和牙周组织的一种破坏性慢性炎症性疾病。炎症因子的基因多态性可调节机体的细胞因子水平和应激强度，与牙周炎患病概率密切相关。IL-6基因启动子的单核苷酸基因多态性可调节mRNA的转录水平，控制体内IL-6的分泌，进而有效地调节机体炎症反应的强度。张国忠等[29]报道认为汉族人群IL-6多态性基因-174G/CG等位基因频率的改变与颅内动脉瘤的发病具有一定的相关性，目前认为IL-6基因多态性的分布频率存在种族之间的差异，不同种族人群对疾病的诊断标准和病例情况的筛选标准各不相同，对IL-6水平的诊断指标存在一些分歧。另外，颅内动脉瘤是复杂多样病因的疾病，受各种外界因素的影响较大，给分子生物学研究领域带来一定困扰。目前国内外许多学者对IL-6的基因多态性做了大量的研究工作，但对IL-6基因多态性与颅内动脉瘤发生发展的关系还未有完整的研究成果，因此，对IL-6基因多态性与颅内动脉瘤的相关性及其机制深入研究在脑血管疾病防治中具有重要的临床意义。刘佳顺等[30]报道，IL-6作为重要的炎症因子，其基因多态性在血浆中的浓度水平差异被认为是遗传的决定因素，可能与心房颤动的发生与发展存在直接或间接的关系。贾彦红等[31]综合国内外文献报道认为，原发性食管癌患者血清IL-6水平的升高程度与疾病的预后情况有关。携带等位基因-174位点非C基因型患者食管癌发病的风险系数升高(OR=2.28，P=0.001)。大多认为风险系数的升高可能与肿瘤部位IL-6水平升高阻滞了肿瘤浸润淋巴细胞的细胞毒性所引起的因素有关。因此，非C基因型-174位点基因型携带者由于IL-6水平增高导致食管癌细胞脱离了免疫监视并促进发生肿瘤。陆亚岚等[32]报道，IL-6作为一种多效性细胞因子，可调节多种细胞功能，包括细胞增殖、分化、免疫防御及血细胞生成等。由于IL-6具有多种生物学活性，所以在机体中被认为是RA滑膜炎症及关节损伤的一种重要介质。IL-6在RA中诱导肝细胞合成多种急性时相反应蛋白，如胰蛋白酶、C反应蛋白、淀粉样蛋白ρ及α2-巨球蛋白等，可促进B细胞产生免疫球蛋白并合成类风湿因子；IL-6还能诱导其他细胞因子产生及释放，如IL-l、IL-2和TNF-α等，并促进IL-1和TNF-α的炎症破坏作用。张亚丽等[33]和Kumar等[34]报道，TNF-308A等位基因与RSV毛细支气管炎的易感性相关，其可能是影响RSV毛细支气管炎发病的一个重要候选基因，但未见IL-6-174位点基因多态性有相关性。李金梅等[35]报道，IL-6基因多态性可诱导急性早幼粒细胞性白血病(APL)特征性染色体易位t(15，17)，并使位于15号染色体上的早幼粒细胞性白血病(PML)基因和17号染色体上的维甲酸受体基因A(RARA)发生并置，从而形成PMLRARA融合基因。

3 IL-6基因多态性的研究进展

IL-6基因多态性与肿瘤的发生发展密切相关，它可通过影响细胞的粘附性和活动力、形成血栓、肿瘤特异性抗原的表达及肿瘤细胞的不断增殖进而控制肿瘤的进展。IL-6基因启动子区域存在基因多态性和基因变异情况，这种多态性与各种疾病的患病危险因素密切相关。近年来，人类基因多态性的研究主要有3种基因标记：限制性酶切片段长度多态性（RFLP）、短串联重复序列（STR）多态性和单核苷酸多态性（SNP）等。SNP作为第三代DNA遗传标记，是目前最备受关注的一类多态性。RFLP引起不稳定的限制性内切酶酶切位点的改变，而STR在人类基因组中分布频率变化多样且相对较少，由于稳定性较差不利于临床研究。而SNP在人类基因组中普遍存在(平均每10 kb就有一个SNP)，其基因分布主要表现为单个碱基的置换、缺失和插入，在三种基因标记中唯一一种相对稳定地存在于人类染色体上，且容易进行自动化、规模化分析。许多位于基因特殊区域如启动子区、外显子区、增强子区的SNP都可以调节基因的转录和转录后翻译，进而影响所表达蛋白的量以及结构和功能，因此，SNP被认为是当前最有研究价值的遗传标记。

由以上文献可知，IL-6基因多态性与各种疾病的关系性研究举不胜举，并且取得重大的研究成果。然而，在笔者收集的国内文献中，尚未发现有关IL-6基因多态性与乙肝后肝癌相关性的文献报道。因此设计本研究项目具有重大的现实意义。

[1]钱书虹,钱庆文,王书珺.乙型肝炎后肝癌及肝硬化患者多项血清蛋白的检测[J].河南医科大学学报,2001,36（6）:733-735.

[2]王茸.乙型肝炎、肝硬化及肝癌患者血清中sIL-2R炎前因子和IFN-2a水平变化及其临床意义[J].辽宁医学杂志,2011,25（2）: 73-75.

[3]游雪梅,莫新少,黎乐群,等.不同干预措施对肝癌焦虑患者术后免疫抑酸性蛋白和白细胞介素-6的影响[J].中国癌症防治杂志, 2010,2（1）:42-47.

[4]周红桃,牛立志,周亮,等.肝癌患者冷消融后部分生化指标和前炎症因子的变化[J].胃肠病学和肝病学杂志,2009,18（2）: 110-112.

[5]Argilés JM,Busquets S,López-Soriano FJ.Cyt okines asmediators and targets for cancer cachexia[J].Cancer Treat Res,2006,130: 199-217.

[6]Argiles JM,Busquets S,Felipe A,et al.Molecular mechanis ms involved in muscle wasting in cancer and ageing:cachexia versus sarcopenia[J].Int J Biochem Cell Biol,2005,37(5):1084-1104.

[7]Inui A.Pathogenesis and treat ment of cancer anorexia cachexia, with special emphasis on aged patients[J].Nippon Ronen Igakkai Zasshi,2004,41(5):460-467.

[8]Zhao YF,J iang D.Molecularmechanism and reversion of cancer ca Chexia[J].J Practical Oncol,2007,21(2):169-172.

[9]Jang Y,Kim OY,H yun YJ,et al.Interleukin-6-572C/G polymorph ismassociation with inflammatory variables in Korean men with coronary artery disease[J].J Transl Res,2008,151(3):154-161.

[10]何美霞,张明明,刘琼,等.白细胞介素-6基因多态性与高脂血症的相关性[J].中国老年学杂志,2011,31（1）:23-25.

[11]刘东芳,陈乃耀,王大力,等.IL-6基因-572CG多态性与唐山地区汉族人群脑梗死的易感性[J].现代预防医学,2011,38（2）: 309-311.

[12]肖慧,谷文萍,梁静,等.白细胞介素6基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的关系[J].中国神经精神疾病杂志,2011,37（1）: 11-14.

[13]Koh SJ,Jang YS,Hyun YJ,et al.Interleukin-6(IL-6)-572C/G promoter polymorphism is associated with type 2 diabetes risk in Koreans[J].Clinical Endocrinology,2009,70(2):238-244.

[14]潘云,韦叶生,黄建敏,等.白细胞介素-6基因启动子-572C/ G、-634C/G的多态性与脑梗死的研究[J].中华实验诊断学,2011, 15（4）:627-630.

[15]谷文萍,唐春柳,龚姣娥,等.白细胞介素-6-634C/G基因多态性与脑梗死的关系[J].中风与神经疾病杂志,2010,27（5）:416-419.

[16]Berg KK,Madsen HO,Garred P,et al.The additive contribution frominflammatory genetic markers on the severity of cardiovascular disease[J].Scand J Immunol,2009,69(1):36-42.

[17]Manginas A,Tsiavou A,Chaidaroglou A,et al.Inflammatory cytokinegene variants in coronary artery disease patients in Greece[J]. Coron Artery Dis,2008,19(8):575-582.

[18]王玉霞,孔令芳,王雪鹰,等.IL-6基因-572C/G多态性与2型糖尿病的相关性[J].中国医科大学学报,2010,39（12）:1045-1047.

[19]孔京慧,肖林生.白细胞介素6及其基因多态性与2型糖尿病[J].医学综述,2009,15（19）:2991-2993.

[20]Huth C,Illig T,Herder C,et al.Joint analysis of individual participants data from 17studies on the association of the IL-6 variant 174G＞C with circulating glucose levels,in terleukin-6 levels,and body mass index[J].Ann In tern Med,2008,8(27):1-21.

[21]Koh SJ,Jang Y,H yun YJ,et al.The interleukin-6-572C＞G promoter polymorphism is associated with type 2 diabetes risk in Koreans[J].Clin Endocrinol,2008,7(20):542-549.

[22]梁振洋,张效林,孙莹,等北方汉族人群白细胞介素-6基因-572C/G单核苷酸多态性与冠心病的相关性研究[J].现代生物医学进展,2010,10（24）:4675-4678.

[23]曹瑞娟.白细胞介素-6在冠心病中的研究进展[J].浙江中西医结合杂志,2009,19（4）:260-261.

[24]Xu L,Liu Y,Ye J,et al.Relationship between Ki67 expression and tumor response to neoadjuvant chemotherapy with anthracyclines plus taxanes in breast cancer[J].Zhonghua Wai Ke Za Zhi,2010, 48（6）:450-453.

[25]Jang Y,Kim OY,Hyun YJ,et al.Interleukin-6-572C＞G polymorphism-association with inflammatory variables in Korean men withcoronary artery disease[J].Transl Res,2008,151(3):154-161.

[26]Jia XW,Tian YP,Wang,et al.Correlation of Poly-morphism in IL-6 Gene promoter with BMI,inflammatory factors,and pathogenesis and Progression of CHD[J].Journal of Experimen-tal Hematology, 2007,15(6):1270-1275.

[27]Undas A,Szuldrzynski K,Brummel-Ziedins KE,et al.Systemic blood coagulation activation in acute coronary syndromes[J]. Blood,2009,113(9):2070-2078.

[28]黄雁红,肖立民,章锦才.白细胞介素-6基因-572C/G多态性与慢性牙周炎的相关性研究[J].广东牙病防治,2011,19（3）:127-130.

[29]张国忠,冯文峰,黄理金,等.汉族人白细胞介素-6-174G/C基因多态性与颅内动脉瘤的关联性研究[J].中国神经精神疾病杂志, 2009,35（4）:254-256.

[30]刘佳顺,任澎.IL-6-174G/C基因多态性与心房颤动的关系[J].西部医学,2009,21（6）:901-903.

[31]贾彦红,于君.白细胞介素6基因多态性与消化道肿瘤发生的关系[J].国际消化病杂志,2009,29（3）:199-200.

[32]陆亚岚,余向东.类风湿性关节炎患者血清IL26水平及其基因多态性研究[J].细胞与分子免疫学杂志,2009,25（8）:725-728.

[33]张亚丽,董琳,陈小芳.TNF-308G/A和IL-6-174G/C基因多态性与呼吸道合胞病毒毛细支气管炎的相关性[J].中国当代儿科杂志,2009,11（10）:821-824.

[34]Kumar V,Khosla R,Gupta V,Ssrin BC,Sehajpal PK.Differential association of tumour necros is factor alpha single nucleotide polymorphism(-308)with tuberculosis and bronchial asthma[J].Natl Med J India,2008,21(3):120-122.

[35]李金梅,曹峰林,汤海蒂,等.白细胞介素-6基因多态性与急性早幼粒细胞白血病的相关研究[J].中国优生与遗传杂志,2008,16（2）:41-42.

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.11.052

R735.7

A

1003—6350（2012）11—120—03

2012-01-20）

国家自然科学基金（编号：YJS2010-1）

苏国生（1978—），男，壮族，广西田阳县人，主管技师，硕士。