拉米夫定对乙型肝炎病毒母婴传播的影响及安全性

张晓明

(江苏省东海县人民医院，江苏东海222300)

我国是HBV感染大国，HBV宫内传播是免疫失败主要原因。有研究发现，服用拉米夫定治疗过程中受孕而不愿终止妊娠者的宫内感染发生率为0［1］，且近期无明显不良反应，考虑宫内感染发生率明显下降与早期治疗有关。本研究尝试从妊娠中期开始应用拉米夫定来降低高病毒载量孕妇体内HBV含量，从而降低HBV宫内传播。

1 对象与方法

1.1 研究对象:选取2007年10月至2011年10月在本院妇产科就诊的孕妇及其新生儿。入选标准:①年龄20～40岁，孕20～26周;②血清HBsAg阳性，血清HBV DNA≥1×106copies/mL，既往未使用抗病毒治疗;③孕早期无先兆流产、保胎等病史;④血清甲、丙、丁、戊型肝炎病毒标志检查呈阴性;⑤彩色多普勒超声排除胎儿畸形;⑥孕期未使用其他药物，如免疫调节剂、细胞毒性药物或皮质激素等;⑦丈夫无HBV感染;⑧同意治疗并书面签署相关知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 分组:向符合入选标准的孕妇详细告知妊娠晚期予以乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)及妊娠中期开始拉米夫定抗病毒治疗行宫内阻断的相关事项，根据其意愿分为拉米夫定组57例和HBIG 66例。

1.2.2 用药方法:拉米夫定组孕妇于妊娠20～26周开始服用拉米夫定，每日100 mg，定时服药并持续至分娩后。HBIG组孕妇于妊娠28周起每2周予HBIG 200IU肌内注射至分娩后。所有新生儿出生时及出生后15天分别肌内HBIG 200IU，0、1、6月每次肌内注射基因工程乙型肝炎疫苗20 ug。1.2.3 研究指标:①疗效指标包括拉米夫定组与HBIG组的宫内传播发生率、母婴垂直传播率(宫内传播+产时传播)、肝功能复常率、DNA下降和转阴率;②安全性指标包括孕妇对抗病毒药物的不良反应、妊娠及分娩并发症、分娩孕周、分娩方式、血液学和生化检查、新生儿生长发育指标(身长、体重、胸围)、Apgar评分、新生儿畸形率等。

1.2.4 检测方法:HBIG组孕妇于治疗前及分娩前采集静脉血，检测肝肾功能、HBV血清标志物、HBV DNA定量。拉米夫定组孕妇于治疗前、开始治疗后每2周、分娩前采集静脉血，检测肝肾功能、HBV血清标志物、HBV DNA定量，并于治疗前及分娩前检测血常规。所有新生儿于出生即刻和未预防免疫前、1月、7月和1岁时分别采集静脉血，检测HBV血清标志物、HBV DNA定量。HBV血清标志物采用ELISA法检测，试剂购自上海科华生物技术公司。肝肾功能由全自动生化分析仪检测。血清HBV DNA定量采用荧光定量PCR法，可检测范围为5×102～1×109copies/mL。

1.2.5 诊断标准:新生儿出生时外周血HBV DNA和(或)HBsAg阳性为母婴垂直传播;出生时外周血HBV DNA和(或)HBsAg阳性并持续至1月龄者为宫内传播，1月时转阴为产时传播。

1.2.6 统计学处理:采用 SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料采用±s表示，用t检验;计数资料用率表示，组间差异采用χ2检验，以α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1 一般资料:共123例患者，拉米夫定组与HBIG组患者的年龄、孕产次、所生婴儿性别比、治疗前肝功能异常比例、HBV DNA定量比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 临床疗效

2.2.1 对HBV DNA的影响:拉米夫定组57例孕妇分娩前HBV DNA转阴19例，HBV DNA转阴率为33.3%(19/57例)，共55例 HBV DNA下降 ＞2个 log10拷贝/mL，2例HBV DNA下降＜2个log 10拷贝/mL，平均下降(4.89±2.16)log 10拷贝/mL。根据2005年《慢性乙型肝炎防治指南》将抗病毒治疗后HBV DNA下降≥2 log/mL作为病毒学应答指标，本研究中拉米夫定组抗病毒治疗14～20周有效率达96.5%(55/57例)，HBIG组应用 HBIG治疗前后 HBV DNA定量无明显变化。

2.2.2 对肝功能的影响:拉米夫定组患者用药前肝功能异常25例，分娩前全部恢复正常，肝功能复常率为100%。HBIG组用药前肝功能异常26例，使用常规保肝降酶药物治疗，分娩前检测肝功能ALT全部正常。分娩前两组肝功能比较，差异无统计学意义。

2.2.3 对HBV母婴垂直传播的影响:拉米夫定组57例新生儿中有1例出生时HBV DNA阳性(5.2×103copies/mL)，6例出生时HBsAg阳性，1月时HBsAg和(或)HBV DNA均阴性，母婴HBV宫内传播率为0，垂直传播率为12.3%(7/57例)。HBIG组66例新生儿有27例出生即刻HBsAg阳性，其中8例HBV DNA阳性，1月龄时有10例HBsAg阳性，同时HBV DNA亦阳性，宫内传播率为15.2%(10/66例)，垂直传播率为40.9%(27/66例)。拉米夫定组57例婴儿全部随访至半年，其中46例随访至1岁，检测HBsAg及HBV DNA均阴性。HBIG组66例婴儿全部随访至半年，其中59例随访至1岁，10例宫内感染婴儿均为HBsAg、HbeAg、抗－HBc、HBV DNA阳性，HBV DNA 定量均 ＞1×106copies/mL。拉米夫定组出生时母婴垂直传播率及宫内传播率均低于HBIG组，两组差异有统计学意义(χ2分别为12.53和9.4，均 P ＜0.05)。

2.2.4 婴儿抗－HBs比较:拉米夫定组婴儿1岁时抗－HBs平均为(554.33±221.57)mIU/mL，HBIG 组抗 －HBs平均为(522.09 ±236.62)mIU/mL，两组比较，差异无统计学意义(t=0.71，P ＞0.05)。

2.3 安全性:拉米夫定组孕妇在用药期间、分娩前后无不良反应，亦无明显分娩并发症发生。两组患者在胎龄、产后出血量、产后出血率、剖宫产率、新生儿出生体重、身长、Apgar评分等方面比较，差异无统计学意义(t= －0.16，t= －1.34，χ2=0.01，χ2=0.06，t= －0.46，t= －0.75，t=1.51，均 P ＞0.05)。拉米夫定组57例随访至半年及46例随访至1岁的婴儿生长发育无异常。HBIG组有1例新生儿(男性)发生先天性肛门闭锁伴直肠尿道瘘，畸形发生率为1.52%(1/66例)。

3 讨论

HBV DNA定量与宫内传播的发生率成正相关［2］。Lin等［3］认为，当孕妇血清中HBV DNA水平＞1×108copies/mL时，即使采取免疫方法，宫内感染率仍高达43%，若HBV DNA水平降至1×106copies/ml以下时，将减少30%的HBV母婴传播的危险。采用高效安全的抗病毒药物降低母血中病毒含量，有望减少新生儿宫内感染及免疫失败的发生。核苷类抗病毒药物如拉米夫定可持续抑制HBV DNA的复制，从根本上降低体内HBV含量。本研究中57例孕妇均为病毒水平高、HBV复制活跃的患者，经拉米夫定病毒治疗后，病毒含量大为降低，最终无一例宫内传播发生，较HBIG宫内阻断率(15.2%)明显降低，提示拉米夫定可在降低病毒含量的同时减少胎儿宫内感染率。

胎儿发育期间存在诱发畸形的敏感期，一般发生在妊娠前3月，尤其在妊娠8周内第三性最高。本研究治疗开始时间选择妊娠中期(20～26周)，因为胎儿宫内发育至孕15～16周时各重要脏器才能基本发育完成，至20周生长趋于平稳。另外，根据拉米夫定治疗乙型肝炎的研究，一般需要治疗4～8周才能使血清病毒含量明显降低。本研究57例抗病毒治疗孕妇宫内感染率为0，宫内感染的发生可能与治疗时间密切相关，应尽早降低母体HBV DNA水平更有利于HBV宫内感染的控制。

拉米夫定为左旋反转录酶抑制剂，不干扰人类DNA的合成。全世界已有大量孕妇服用拉米夫定抗HBV治疗，并证明其安全有效。国外抗反转录酶药物妊娠登记处检测3583例孕妇，其中1391例妊娠早期即使用药物治疗的出生婴儿，缺陷不高于疾病预防控制中心的群体监测数据［4］。本研究中拉米夫定组婴儿出生时无1例发生缺陷，1月龄未发现异常，孕妇亦未发生不良反应，无明显妊娠及分娩并发症发生，两组孕妇剖宫产率、产后出血率及其他不良妊娠率无明显差异。拉米夫定组57例婴儿生长发育情况良好，无不良事件发生，与HBIG组66例婴儿情况无差异。提示本研究中拉米夫定对母婴的安全性良好，但仍需要长期随访。本研究中HBIG组新生儿出生时有40.9%(27/66例)HBsAg阳性，其中17例在1月龄时转阴，可能因为分娩过程中的少量母血或阴道分泌物进入胎儿体内而造成产时垂直传播，病毒或HBsAg通过出生后的主动和被动免疫迅速清除而转为阴性;而拉米夫定组57例新生儿仅5例发生垂直传播，两组比较差异明显，证明拉米夫定抗病毒治疗降低母体病毒载量不仅可降低HBV母婴宫内传播，还可降低产时传播的风险。另外，HBIG组在1月龄时仍有10例HBV DNA水平均较高，显示新生儿体内有HBV大量复制，此类宫内感染儿最易发生出生后的免疫治疗失败而成为HBV慢性携带者或慢性乙型肝炎患者。

［1］ 苏关关，赵年丰，方素华，等.慢性乙型肝炎患者妊娠期服用拉米夫定的安全性和抗病毒效果观察［J］.肝脏，2002，7:84－86.

［2］ 武四云，郭婧婧，陈远林.孕妇血清中乙型肝炎病毒复制水平与胎儿宫内感染的关系［J］.中国现代医学杂志，2007，17:360－362.

［3］ Lin J，Liao S，Han JL，et al.Correlation between neonatal hepatitis B and maternal serum hepatitis B virus DNA copies［J］.Pediatr Res，2000，47:342.

［4］ Watts DH，Covington DL，Beckerman K，et al.Assessing the risk of birth defects associated with antiretroviral exposure during pregnancy［J］.Am J Obstet Gynecol，2004，191:985 －992.