舒马曲坦胶囊的制备与质量控制＊

张敬如，赵 凯，黄复生，王 昆

(中国人民解放军第三军医大学基础部病原生物学教研室，重庆 400038)

偏头痛是一种慢性神经血管紊乱性疾病，全球发病率约为10%～15%，随着生活节奏的加快和工作压力的加大，发病率呈上升趋势。舒马曲坦为选择性5－羟色胺(5－HT)受体激动剂，为目前治疗偏头痛的首选药。舒马曲坦目前已开发出包括皮下注射剂、鼻用气雾剂、直肠用栓剂和口服片剂等多种给药剂型。与口服制剂相比，虽然皮下注射剂和鼻用气雾剂起效快，但价格昂贵，同时注射用药因副作用较大，适用范围较小。因此目前临床应用最广泛的仍然是口服制剂。舒马曲坦口服吸收差，生物利用度低，仅为14%[1]，舒马曲坦原料药昂贵，口服用药时剂量相对较大，这不仅增加了用药成本，且易产生不良反应，故一定程度上限制了其临床应用。本研究所制备的胶囊利用磷脂作为辅料，利用优化的冻干技术制成三维结构良好的磷脂舒马曲坦冻干产品，将可能有效改善口服生物利用度，减少用药剂量的同时降低用药成本和不良反应。本试验对舒马曲坦胶囊的制备及质量控制作了较系统的研究，旨在为开发新药提供依据。

1 仪器与试药

色谱系统：Waters 515型高效液相色谱仪泵，Waters2487型紫外检测仪，Sartorius电子天平(德国)；Millipore Simiplicy 185纯水仪(法国)。舒马曲坦标准品(美国Sigma公司)；舒马曲坦原料药(广州市亿邦医药科技有限公司)；磷脂(德国LIPOID公司惠赠)，甲醇(色谱纯，美国)，磷酸二氢钾，磷酸氢二钠，乳糖，乙醇(分析纯，重庆东方化学试剂厂)。

2 方法与结果

2.1 处方与制备

处方：舒马曲坦200 mg，乳糖2.5g，磷脂1.5g，乙醇5mL，磷酸缓冲液50mL，共制胶囊50粒。

制备：称取适量磷脂和舒马曲坦用乙醇充分溶解，加入用缓冲液溶解的乳糖混匀，在一定温度下高速搅拌，充分水化。将制得的样品经高压均质机处理，用0.45mm滤器过滤，得到一定粒径范围、均匀的磷脂复合物，分装，真空冷冻干燥。冻干后样品粉碎，过筛，加入相同质量微晶纤维素，混匀，分装至胶囊壳，即可。

2.2 性状

本品为胶囊剂，内容物为乳白色粉剂。

2.3 检查

参照[2005年版《中华人民共和国药典(一部)》附录ⅠL]胶囊剂通则项下要求制订本品的检查项目[2]。水分：取供试品3批，每批10粒，依法检测[2]，平均含水量为1.7%。装量差异：取供试品3批，每批10粒，依法检测[2]，装量差异在±5%范围内，符合要求。崩解时限：取供试品3批，每批6粒，依法检测[2]，平均崩解时间为10.5min。微生物限度：按照[2005年版《中华人民共和国药典(一部)》附录ⅩⅢC[2]项下步骤及原则执行，符合要求。

2.4 含量测定

2.4.1 色谱条件与系统适用性试验

色谱柱：Alltech ODSC18柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.04 mol/L磷酸二氢钾(pH=6.1)－甲醇(62∶38)；流速：1.0mL/min；紫外检测波长：228 nm；进样量：20 mL；灵敏度：0.005 AUFs。在此条件下，色谱图见图1。舒马曲坦峰保留时间大约为7.7 min，与其相邻的杂质峰的分离度为2.5。

图1 高效液相色谱图

2.4.2 溶液制备

称取16mg舒马曲坦标准品，精密称定，置100mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。精密吸取上述溶液1mL，置50mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为标准品溶液(每1mL含3.2mg舒马曲坦)。取舒马曲坦胶囊(每粒含舒马曲坦4 mg)5粒，取出内容物，用甲醇20 mL溶解，经0.45μm微孔滤膜过滤；精密吸取续滤液1mL置100mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀；精密吸取上述溶液2 mL置100 mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。根据处方制备不含舒马曲坦的胶囊作为空白样品，再按供试品溶液制备方法制备空白样品溶液。

2.4.3 方法学考察

标准曲线绘制：将标准品溶液用流动相倍比稀释，配置为1 600，800，400，200，100，50 ng/mL的舒马曲坦溶液，按拟订的色谱条件进样测定，记录峰面积。以峰面积为纵坐标、相应质量浓度为横坐标进行线性回归，得回归方程 Y=341.44X+2 292.6，r= 0.999 9(n=6)。结果表明，舒马曲坦质量浓度在50～1 600 ng/mL范围内与峰面积有良好线性关系。

精密度试验：配制80，320，1 200 ng/mL(低、中、高)3种质量浓度舒马曲坦标准品溶液，进样20mL，连续进样6针，分别测定峰面积，计算日内精密度。另将上述3种质量浓度溶液每天进样1次，连续6 d，计算其日间精密度。结果日内精密度平均 RSD为2.20%(n=6)，日间精密度平均 RSD为2.59%(n=6)，表明方法的精密度较好。

重复性试验：取同一批样品5份，依法制备供试品溶液并分别进样，测定含量。结果舒马曲坦平均含量为99.3%，RSD为1.28%，表明本方法重复性较好。

稳定性试验：取同一供试品溶液，分别于0，2，4，6，8 h时进样测定含量。结果峰面积的 RSD为0.86%(n=5)，表明供试品溶液在8 h内稳定。

加样回收试验：精密量取已知含量的供试品溶液，分别加入40，600，1 200 ng/mL 3种质量浓度的对照品溶液，依法测定含量，计算回收率。结果见表1。

表1 舒马曲坦加样回收试验结果(n=6)

2.4.4 样品含量测定

取3批舒马曲坦胶囊，依法制备成供试品溶液，高效液相色谱法测定，每批样品平行测定3份。结果批号分别为110101，110102，110103的样品中舒马曲坦含量分别为标示量的97.85%，99.12%，98.36%。

2.5 制剂稳定性试验

将样品置室温(20±5)℃下，分别于0，24，48，72 h时观察其外观，并测定含量。结果显示各项指标均无变化。继续留样观察6个月，抽样检查质量，结果各项指标未见明显变化。

3 讨论

磷脂是一种含磷的类脂物质，作为药物辅料可改善原有药物的亲脂性和(或)亲水性，可有效提高活性成分的体内吸收，获得较高的血药浓度，且体内消除较慢，不良反应低，从而显著改善药物生物利用度[3－4]。舒马曲坦水溶性差，生物利用度低，将其与磷脂在一定条件下复合，有可能促进舒马曲坦在体内的吸收，提高药效。

应用高效液相色谱法检测舒马曲坦，文献中涉及检测波长有225[5]，228[6]，282.7 nm[7]等，本研究应用紫外分光光度仪对标准品和供试品溶液在200～400 nm波长范围内进行扫描，发现舒马曲坦在228 nm和282 nm波长处有吸收峰，因此检测波长选择为228 nm。

[1]Fowler PA，Lacey LF，Keene ON，et al.Effects of prophylacticmigraine medications on the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of sumatriptan[J].Cephalalgia，1991，11(1)：228－229.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[M].北京：化学工业出版社，2005：附录10，附录47，附录62，附录70.

[3]Sabrinag，Danielag，Patrizia A，et al.Silybin and its bioavailablephospholipid complex(IdB 1016)potentiate in vitro and in vivo the activity of cisp latin[J].Life Sciences，2002，70(12)：1 447－1 459.

[4]吴忠斌，郭 丹，陈建明.依托泊苷磷脂复合物的制备及理化性质研究[J].中国新药杂志，2009，18(13)：1 250.

[5]Ge Z，Tessier E，Neirinck L，et al.High performance liquid chromatographicmethod for the determination of sumatriptan with fluorescence detection in human plasma[J].JChromatogr B，2004，806(2)：299－303.

[6]Nozal MJ，Bernal JL，Toribio L，et al.Development and validation of an LC assay for sumatriptan succinate residues on surfaces in themanufacture ofpharmaceuticals[J].JPharm Biomed Anal，2002，30(2)：285－291.

[7]Femenia Font A，Merino V，Rodilla V，et al.High－performance liquid chromatographic determination of sumatriptan after in vitro transdermal diffusion studies[J].JPharm Biomed Anal，2005，37(3)：621－626.