复方苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙双层片的制备方法

夏 伟，尹子丽，孙 静，何功浩

(1.中国人民解放军成都军区昆明总医院药学部，云南 昆明 650032；

2.云南中医学院，云南 昆明 650500；3.中国人民解放军第533医院，云南 昆明 650224)

苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙是由辉瑞公司开发的新型复方制剂，于2004年6月获得美国食品与药物管理局(FDA)批准作为处方药在美国上市，商品名为 Caduet。苯磺酸氨氯地平是20世纪80年代中期问市的第2代长效1，4－二氢吡啶类钙离子拮抗剂，对血管选择性较强，可舒张冠状血管和全身血管，增加冠脉血流量，降低血压。该药起效慢但持续时间长，用于治疗高血压，也可用于稳定型心绞痛，尤其是对硝酸盐类的β受体阻滞剂无效者[1－2]。阿托伐他汀钙是一种新型3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶抑制剂，可降低胆固醇和预防心血管疾病[3]。近年来，高血压患者并发高血脂的发生率日趋上升，研制同时治疗高血压及高血脂的复方制剂非常必要。复方苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙片(含苯磺酸氨氯地平5mg，阿托伐他汀钙10mg或20 mg或40 mg)[4]是第一个用于治疗高血压和高血脂的复方制剂。苯磺酸氨氯地平稳定性较差，遇湿易吸潮，制备制剂时需避光，且对温度较敏感，因此笔者采用粉末直接压片的制备工艺，避免在制粒和干燥过程中的湿热对其稳定性产生影响。阿托伐他汀钙疏水性强，在水中、酸中均难以溶解，需要在湿法制粒过程中加入十二烷基硫酸钠，以提高主药的溶出度。笔者设计了含有苯磺酸氨氯地平直接压片的粉末和含有阿托伐他汀钙湿法制粒的干燥颗粒，分别经双层压片机两次压制而成的双层片，并包衣使制剂中的药物与外界隔离，从而既达到防潮、避光、防氧化，增强药物长期贮存的稳定性的目的，又可使复方同时溶出而发挥疗效。本研究为复方苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙制剂的研制提供了一种新思路。

1 材料与仪器

苯磺酸氨氯地平(浙江新赛科药业有限公司)；阿托伐他汀(自制，合成)；微晶纤维素(德国JRS公司)；乳糖(德国美剂乐公司)；交联羧甲基纤维素钠(湖州展望医药有限公司)；十二烷基硫酸钠、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素(安徽山河药用辅料有限公司)；硬脂酸镁、微粉硅胶(山东聊城阿华制药有限公司)。ZP32型高速压片机(北京国龙立科技有限公司)；WK－60型摇摆式颗粒机(中国泰州市第三制药机械厂)；702－4型电热鼓风箱(大连试验设备厂制造)；ZB－1D型智能崩解仪(天津大学精密仪器厂)；YPD－200C型片剂硬度仪(上海黄海药检仪器有限公司)；WB－2000XG片剂脆碎度测定仪(北京国立和分析仪器技术开发有限责任公司)；赛多利斯BT323S型电子天平(赛多利斯科学仪器＜北京＞有限公司)；高效液相色谱仪(Agilent Technologies1200 Series)；UV－2450型紫外/可见光分光光度计(日本岛津)；ZRS－8智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)。

2 方法与结果

2.1 处方工艺优选

苯磺酸氨氯地平层颗粒：苯磺酸氨氯地平稳定性较差，故采用粉末直接压片的制备工艺。在预试验基础上，选择乳糖(因素A)、微晶纤维素(因素B)、交联羧甲基纤维素钠(因素C)、微粉硅胶(因素D)为考察因素，分别取其3个水平，应用L9(34)表设计试验，以流动性、硬度、崩解时间为考察指标，将压力、片重调节为固定值。根据压制片是否适合下一步的包衣条件和生产实践经验，制订综合评分方法。休止角θ＞40为0分，θ＜40为1分，θ＜30为2分；硬度(N) 10～30为0分，30～70为1分，70～100为2分；崩解时间大于30 min为0分，大于20min为1分，小于20min为2分，小于10min为3分；脆碎度大于1%为0分，小于1%为1分。试验设计和结果见表1。

表1 苯磺酸氨氯地平层颗粒处方工艺正交试验方案与结果

阿托伐他汀钙层颗粒：阿托伐他汀钙疏水性强，在水中、酸中均难以溶解，需要在湿法制粒过程中加入十二烷基硫酸钠，以提高主药的溶出度。在预试验基础上，选择预胶化淀粉(因素A)、乳糖(因素B)、十二烷基硫酸钠(因素C)、微粉硅胶(因素D)为考察因素，以4%羟丙基甲基纤维素水溶液为黏合剂，分别取其3个水平，应用L9(34)表设计试验，以流动性、硬度、崩解时间为考察指标，将压力、片重调节为固定值。根据压制片是否适合下一步的包衣条件和生产实践经验，制订综合评分方法。试验设计和结果见表2。

表2 阿托伐他汀钙层颗粒处方工艺正交试验方案与结果

2.2 双层片制备

苯磺酸氨氯地平层：原料药、辅料分别过80目筛，将辅料按乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠的顺序混合均匀后，取适量辅料与原料药按等量递增的方法混匀，再加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀，备用。

阿托伐他汀钙层：原料、辅料分别过80目筛，提前配制4%羟丙基甲基纤维素水溶液，将辅料预胶化淀粉、乳糖混合均匀后，取适量辅料与原料按等量递增的方法混匀，备用，在4%羟丙基甲基纤维素溶液中加入十二烷基硫酸钠作为粘合剂置软材，过18目筛制粒，颗粒在(55±5)℃条件下干燥4 h，干粒加微粉硅胶和硬脂酸镁过16目筛混匀，备用。

压片：将上述两种颗粒分别倒入压片机的两个料斗中，将两部分压制成双层片，冲模为6mm的浅凹型圆模。

2.3 体外溶出度测定

从表1和表2的结果综合来看，苯磺酸氨氯地平层处方2最优，处方4其次；阿托伐他汀钙层处方2最优，处方4其次。将上述处方2和4的双层片同时做溶出度测定并比较，结果见表3。可见，处方2的溶出度优于处方4。在苯磺酸氨氯地平中加入超级崩解剂交联羧甲基纤维素钠的溶出优于未加的处方，十二烷基硫酸钠能促进阿托伐他汀钙的溶出。

表3 样品体外溶出度测定结果(取样时间为45min)

2.4 累积释放度测定

分别对以处方2制备的苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙双层片在水中累积释放度进行考察。结果见表4，累积释放曲线见图1。结果表明，处方2工艺为最优选择，溶出度及累积释放度检测结果最佳，有待中试放大验证。

表4 样品累积释放度测定结果

图1 样品体外释放曲线

2.5 验证试验

将确定的处方工艺(处方2)用于3批中试生产中，根据2010年版《中国药典(二部)》的方法和标准进行片重差异测定，根据国家食品药品监督管理局进口药品注册标准(JX20070048)进行溶出度、含量和有关物质测定，结果均符合标准要求(见表5)。

表5 中试样品检测结果

3 讨论

复方苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙双层片是一种新型复方制剂，含有治疗高血压和心绞痛的苯磺酸氨氯地平以及凋血脂药物阿托伐他汀钙两种活性成分。将两种药物联合使用，制备成复方制剂，可产生良好的协同作用，也方便同时患有高血脂和高血压的患者服药。采用压制双层片的方法，既解决了苯磺酸氨氯地平、阿托伐他汀的溶出问题，又适合于大生产。

采用直接压片法制备苯磺酸氨氯地平层，省时省力，工艺简单可行，适合于工业化生产，更重要的是避免了湿法制粒过程中湿热对其稳定性的影响。阿托伐他汀钙层采用湿法制粒，加入表面活性剂十二烷基硫酸钠共同制粒，可提高主药的溶出度。将两种制粒方式结合压制双层片，为进一步的新药开发奠定了基础。

[1]Sarkar AK，GhoshD，Das A，etal.Simultaneous determination ofmetoprolol succinate and am lodipine besylate inhuman plasma by liquid chromatography tandem massspectrometry method and its application in bioequivalencestudy[J].Journalof Chromatography B，2008，873(1)：77.

[2]刘 晶，邢翔飞，金桂兰，等.氨氯地平对映体在家兔体内手性药动学比较研究[J].中国药房，2005，16(17)：1 295－1 296.

[3]Davidson M，Abate N，Ballantyne C，etal.Ezetimibe/simvastatin compared with atorvastatin or rosuvastatin in lowering to specified levels both LDLC and each of five other emerging risk factors for coronary heart disease：Non－HDL－cholesterol，TC/HDL－C，apolipoprotein B，apo－B/apo－A－I，or C－reactive protein[J].Journal of Clinical Lipidology，2008，2 (6)：436.

[4]Johnson ML，Pietz K，Battleman DS，et al.Therapeuticgoalattainment in patientswith hypertension and dyslipidemia[J].Med Care，2006，44：392.