急性肝衰竭预后评估系统及研究进展

段钟平，朱陇东，2

（1.首都医科大学 附属北京佑安医院，北京 100069；2.兰州大学 第一医院，甘肃 兰州 730000）

急性肝衰竭预后评估系统及研究进展

段钟平1，朱陇东1，2

（1.首都医科大学 附属北京佑安医院，北京 100069；2.兰州大学 第一医院，甘肃 兰州 730000）

急性肝衰竭病情进展迅速，除肝脏移植外目前缺乏比较有效的内科治疗手段，死亡率高。随着肝脏移植手术开展和普及，对急性肝衰竭患者进行早期准确的预后评估，对患者下一步的临床治疗决策至关重要。我们对目前主要急性肝衰竭预后模型做一综述，分析其优点及局限性，希望国内能加强相关的研究。

急性肝衰竭；预后模型；评估

肝脏功能衰竭（肝衰竭）是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群［1］。急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）是肝衰竭中进展最快的一个临床类型，特征是起病急，发病2周内即出现Ⅱ度以上肝性脑病，死亡率高。

目前能引起肝衰竭的病因很多，在亚洲和非洲人群病毒性肝炎是ALF的主要病因，包括甲型肝炎、乙型肝炎、戊型肝炎，中国以乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染为主。西方国家以药物和毒物中毒为主，如乙酰氨基酚和酒精等。在发达国家ALF的发生率为10～60／千万人口［2］。ALF进展迅速，内科治疗缺乏有效的药物，死亡率高达70%以上［3］。近年肝脏移植在临床上逐渐推广应用，使得ALF死亡率根据病情严重程度和是否能获得肝脏移植治疗而介于13%～33%［4－5］。肝脏移植被认为是目前全世界范围内治疗终末期肝病包括急性肝衰竭最有效的治疗手段，但供体短缺问题十分突出。所以做好对ALF患者进行早期和准确的预后评估，对预后不良符合肝脏移植标准者及时给予肝脏移植治疗，提高其生存率，对可能存活者积极内科治疗，避免不必要的肝脏移植，从而减轻患者昂贵费用支出，提高肝脏移植资源的合理利用，显得十分重要。我们就临床上应用的几种判断急性肝衰竭预后的模型和近期新模型的研究进展做一综述，并分析了其优缺点。

1 CTP评分系统

1964年Child与Turcotte提出Child－Turcotte肝病严重程度分级标准。采用白蛋白、腹水、肝性脑病、血清胆红素（TBIL）和营养状况将肝硬化患者分为A、B、C组，用于评价肝功能的储备。1973年Pugh将其完善，即 Child－Turcotte－Pugh评分［6］（简称CTP评分）。CTP评分目前主要用来评价肝硬化患者手术的危险性，评价肝脏移植术后病死率［7］。自Child与 Turcotte提出Child－Turcotte分级并经Pugh完善以来，该模型已在临床广泛应用四十余年，在评估肝硬化患者肝功能储备、手术风险及预后方面得到广泛应用和承认。但是也存在以下缺陷：①模型中主观性较强的指标如腹水会对评价结果产生偏差。②客观指标白蛋白、胆红素、PT因检测方法不同，检测值可比性会有影响。③缺乏对纳入指标动态的观察判断。④缺少重要的参数指标，如血清肌酐（SCr）。临床显示晚期肝硬化患者出现肝肾综合征时，其死亡率几乎达100%，所以有人希望加入新的变量和复杂的检测指标从而提高预测预后的准确度。本指标在ALF预后判断方面应用也较少。

2 MELD评分

2001年，美国Moyo Clinic的Malinchoc和Kamath［8］创立了一个可以判断晚期肝病病情的新的肝功能分级方式，即 MELD（Model for End－Stage Liver Disease，晚期肝病模型）评分，它由血清肌酐（Cr）、总胆红素（TBIL）、凝血酶原时间的国际标准化率（INR）和病因这4项基本要素组成。MELD评分＝3.8×loge［胆红素（mg／L）］＋11.2×loge（INR）＋9.6×loge［肌酐 （mg／L）］＋6.4× （病因：胆汁性或酒精性0；其他l）。在MELD的基础之上，有学者将其改良，增加了与预后相关的独立危险因子，如MELD－Na评分及iMELD评分等。且已有研究表明［9－10］，各类改良 MELD评分在评价肝功能衰竭预后方面优于MELD评分。

与CTP评分比较，MELD评分模型优势在于：①MELD评分是经统计学原理处理得出的数学模型，其公式有更合理的临床意义。②考虑到疾病发展的多环节和多因素复杂性，所以它设置了影响肝衰竭预后的几个重要指标。如引入了血肌酐，考虑到了肾脏功能对终末期肝病的预后影响。③该评分系统指标均采用了客观指标，尽量减少了主观指标对疾病预后的影响。④考虑到病因不同对疾病的结局亦有差别的事实。美国ALF研究小组数据显示：甲型肝炎和局部缺血引起的ALF预后较好，自然生存率约60%，而对药物诱导的ALF、乙型肝炎和病因未定型ALF预后较差，自然生存率约25%。所以MELD考虑到病因有一定合理性。⑤它是一个连续的评分系统，可对病情的严重程度作出细致的划分，有效减少了高限效应的影响。美国器官切取和移植网络（The Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）／美国器官移植分配网（The United Network for Organ Sharing，UNOS）委员会在 MELD基础上提出了供肝利用政策，由OPTN／UNOS指导委员会在2001年11月批准，从2002年2月开始正式将MELD评分作为成人肝脏移植的标准。根据MELD评分决定肝脏移植顺序，以便更合理地提供肝脏移植治疗。欧洲亦于2005年将MELD评分作为肝脏移植的标准。

该模型不足之处在于：①对影响终末期肝病患者预后的影响因素纳入指标过少，因为对年龄.基础病变.静脉曲张.腹膜炎.肝性脑病等许多影响预后的因素未加以考虑，会影响预测的准确性。②尽管尽量采用了各实验室易获取、可重复测量的指标，但仍存在指标可比性差的缺陷，如INR可将口服抗凝治疗患者的PT标准化但它是否适合于肝病患者，仍存在争议。③对病因的归纳过于简单，如果是多重病因患者，则原评分标准会对预后评估产生偏差。

3 KCH标准

King′s College Hospital标 准 （KCH 标 准）于1989年主要针对欧美国家最常见的急性药物性肝衰竭提出，也是最常用的ALF预后和急症肝脏移植参考标准之一。该标准将急性肝衰竭分为非乙酰氨基酚和乙酰氨基酚中毒所致两大类。对于非乙酰氨基酚导致的ALF，凝血酶原时间PT＞100s（或国际标准比值INR＞6.5s）或满足以下任意三项：年龄＜10岁或＞40岁，急性或亚急性起病，PT＞50s（或INR＞3.5s），血清总胆红素TB＞300umol／L，病因为非甲非乙型肝炎、氟烷、特异性药物反应及 Wilson病，提示预后不良，需行肝脏移植。乙酰氨基酚导致的ALF预后不良的标准为：动脉血pH＜7.3或者同时合并以下表现：Ⅲ级以上的肝性脑病、血肌酐＞300 umol／L、PT＞50s（或INR＞6.5）。Yantorno等［11］通过对120例各种病因所致的暴发性肝衰竭的研究发现，KCH模型有一定预测性，但其预测价值低于MELD评分（P＝0.0037）。

KCH标准优点：①考虑了病因对预后的影响因素。②对于乙酰氨基酚中毒所致的ALF，KCH标准有较高的准确度，是目前预测药物性肝功能衰竭的首选方法，尤其适用于乙酰氨基酚导致的肝功能衰竭。不足之处是：①荟萃分析显示，无论针对乙酰氨基酚还是非乙酰氨基酚引起的ALF，KCH标准的特异度较高，而灵敏度则较低。较低的敏感度可能使部分需要移植的患者错过最佳移植时机［12－13］。②KCH 标准中的肝性脑病为主观指标，会影响预后准确性。

4 ALFED模型

2012年2月，印度Ramesh Kumar等［14］提出了ALFED模型，该模型包含4个变量：动脉血氨、血清胆红素、国际标准化率和肝性脑病﹥Ⅱ级。该模型显示在推导组和验证组受试者工作特征曲线（receiver opera－ting characteristic curve，ROC）下面积分别为0.91、0.92，显示了良好的识别力。该模型具有很好的精度，表现为当危险评分从0～6逐渐增高时两者的死亡率相应升高。该模型根据模型建立者提供的数据看来，有较高的预测特异度和灵敏度，优于MELD和KCH评分标准。它的优势在于：①模型建立在科学的统计方法之上，并得到部分病例的验证。②除了经典的预测指标外，充分考虑到了肝性脑病在预后中的作用。③对预测指标动态的观察，并将这种变化趋势引进模型，是模型预测特异度和灵敏度升高的关键。不足之处为：①任何模型都不可能面面俱到，该模型仍然存在对影响预后的许多重要因素如病因、静脉曲张、感染、肝肾综合征等指标如何考虑纳入的问题。②对于模型中纳入的指标动态变化，虽然提高了预测的灵敏度，但是在一定程度上增加了临床决策的滞后性，导致可能实施肝脏移植的病例病情过重，从而影响肝脏移植效果。

5 日本学者最近提出的预测急性肝衰竭预后的新评分系统

日本学者Takafumi Naiki等［15］最近提出了一个新的预测急性肝衰竭患者预后的模型。该模型对以下18个变量进行了逐步Logistic分析：可以影响患者死亡率的Ⅱ度或Ⅱ度以上肝性脑病患者人口学特征和临床特征、患者年龄、发病到肝性脑病明显进展间隔时间、心动过速和水肿表现、肝浊音界消失和影像学上肝萎缩表现、血清白蛋白和总胆红素水平、直接胆红素和总胆红素比率、血清AST和ALT水平、血氨水平、血清肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）水平、凝血酶原时间、肝促凝血活酶试验、抗凝血酶Ⅲ活性、外周血小板计数。为了适应临床上迅速判断预后的要求，排除了不易快速获得结果的指标如血清HGF。为了能将本评分系统适用于儿科患者排除了“患者年龄”因素。经统计分析最终确定了6个具有最大ROC曲线下面积（area under curve，AUC）的变量：发病到肝性脑病明显进展间隔时间、凝血酶原时间、血清总胆红素水平、直接胆红素和总胆红素比率、外周血小板计数、肝萎缩（影像学检查如CT扫描）。根据该评分系统，当患者预测结果显示总评分为5或更高时则可判断死亡。评分系统阳性预测价值（PPV）和阴性预测价值（NPV）分别为0.84和0.70，提示总分5分是判断ALF患者死亡或存活的有效分界值。该系统在验证组患者及年龄小于15岁的患者中也显示了良好的预测结果。新评分系统模型有助于判断ALF患者预后并决定是否行肝脏移植治疗，但还需要进一步的临床验证。

6 其他预测急性肝衰竭预后的单因素指标

除了以上在临床应用较为广泛的几种预测模型之外，许多单因素临床预后指标也在不断研究中。这些指标主要分为两类。一类是直接或间接反映肝细胞再生的指标，如肝细胞生成素、甲胎蛋白、前白蛋白、CRP（C反应蛋白）、凝血因子Ⅶ、PTA、INR等。还有一类是反映直接或间接反映肝细胞坏死／凋亡的指标，如促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）、维生素D结合蛋白、肿瘤坏死因子、胆碱酯酶、动脉血氨、血清乳酸、血清游离脂肪酸、血清钠、磷酸盐、可溶性FAS／可溶性FASL、肝脏影像学变化（CT估测肝脏容量与标准肝脏容量的比值或采用超声测定肝脏容量）等。大量的研究显示了这些众多的单因素指标与急性肝衰竭预后存在一定的相关性。

我国引起肝衰竭的主要病因与西方国家不同，我国的乙型肝炎病毒分子流行病学与西方国家亦有差异，所以在应用急性肝衰竭预后预测模型时，应该考虑到这些差异。一个好的预测模型既要纳入的指标相对简单、容易获得、客观实用，同时又要具备相对高的特异性和敏感性。根据我国的疾病谱特征、患病人群特征，在循证医学基础上研究适合我国临床实践的急性肝衰竭预测模型，充分提高预测的特异性和敏感性，指导临床决策，提高急性肝衰竭的生存率是今后研究的重点。

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［责任编辑 段金卯］

Prognosis assessment system of acute liver failure and its recent progress

DUAN Zhong－ping1，ZHU Long－dong1，2（1.Beijing Youan Hospital，Capital Medical University，Beijing，100069，China；2.The First Affiliated Hospital Lanzhou University，Lanzhou，730000，China）

Acute liver failure（ALF）progresses rapidly.Lack of effective medical treatment led to high mortality.With the development and popularization of liver transplantation，the prediction of the prognosis of ALF early and accurately is important for the decision of the clinic treatment strategy.This article reviewed the primary prognosis models of ALF and analyzed their virtue and limitation respectively.We anticipated that it will strengthen the related research in China.

acute liver failure；prognosis model；assessment

R575.3

A

1672－7606（2012）03－0153－04

2012－05－16

国家十二五科技重大专项课题（2012ZX10002004－006）。