HPV基因分型检测在宫颈病变诊治中的应用进展

龚 正综述，王 凤审校

（1.江苏省无锡市锡山人民医院检验科 214011；2.江苏省无锡市第四人民医院检验科 214062）

HPV基因分型检测在宫颈病变诊治中的应用进展

龚 正1综述，王 凤2审校

（1.江苏省无锡市锡山人民医院检验科 214011；2.江苏省无锡市第四人民医院检验科 214062）

HPV；基因分型；宫颈病变

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率在女性生殖道恶性肿瘤中居首位，成为严重威胁女性生命和健康的杀手。目前，筛查仍是预防和控制宫颈癌的主要手段。现已明确，高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是宫颈癌的主要病因，且不同HPV基因型致癌风险有差异，因此，HPV分型检测已成为宫颈癌筛查的一个重要手段，现将HPV基因分型检测在宫颈病变诊治中的应用研究进展作一综述。

1 判断宫颈病变发生的风险，实现个体化诊治

1.1 不同HPV致癌风险不同 现已发现超过100种HPV基因型［1］。根据HPV致癌性的高低，可以将HPV主要分为高危型和低危型两大类。高危险型HPV，如HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82等，与子宫颈癌及子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasm，CIN）的发生密切相关；低危险型 HPV，如 HPV6、11、42、43、44等，常引起外生殖器湿疣等良性病变或宫颈低度鳞状上皮内瘤变。大量研究表明，不同HPV基因型其致癌风险不同。Clifford等［2］研究发现，在5 910例HPV阳性的宫颈低度鳞状上皮内病变（LSIL）患者中，HPV16是最常见的基因型，占26.3%，其次为HPV31（11.5%）、HPV51（10.6%）、HPV53（10.2%），但在LSIL和宫颈癌当中，HPV基因型的分布与LSIL中HPV基因型的分布存在差异，这强调了不同基因型在致癌风险上的差异性。波特兰的一项大样本（20 810例）研究表明，大于或等于30岁细胞学阴性的女性，在10年的前瞻性研究中，HPV16或HPV18阳性的妇女的CIN3＋的累积发病率分别为20.7%、17.7%，而其他高危型阳性的妇女，CIN3＋的累积发病率仅为1.5%；因此，应将HPV16、18从其他高危型区分出来，能鉴定具有最高CIN3＋风险的妇女［3］。

1.2 不同高危型HPV感染的临床处理方案 目前，对HPV进行分型检测已得到了越来越多专家和学者的认可。通过HPV基因分型检测，可以对患者进行个体化评估，确定宫颈病变发生的风险程度，从而制定最佳的进一步处理方案。2009年，美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）发布了HPV基因分型检测指南明确指出，对于HPV阳性而细胞学正常的30岁以上的妇女，如果是HPV16型或18型，则需立即进行阴道镜检查，而如果是其他HPV高危型，则在12个月后重复HPV DNA检测和细胞学检查。这样一来，既能够让大多数可能存在CIN2、3但细胞学假阴性结果的妇女早日接受阴道镜检查，也让HPV16和HPV18阴性的妇女安心随访12个月，而不必急于接受阴道镜检查。

1.3 同一高危型HPV持续感染风险更高 HPV感染分为一过性感染和持续感染，HPV持续感染可能导致病毒基因组E6、E7等整合到宿主细胞基因组中，引起宫颈上皮内瘤变以及宫颈癌的发生。研究发现，不同高危型的反复感染患宫颈高度病变的风险比为192，而相同高危型的持续感染，患宫颈高度病变的风险比高达813，由此可见，与不同基因型的反复感染相比，同一高危型HPV持续感染其宫颈病变的风险显著升高［4］。对HPV感染者进行定期的分型检测，能了解是同一基因型的持续感染还是不同基因型的反复感染，从而预测宫颈病变的风险。

2 用于细胞学为ASC－US患者的分流

2001年，ASCCP共识指南中指出，间隔6个月连续两次重复细胞学检查、HPV检测和单次阴道镜检查，均为对未明确诊断意义的非典型鳞状细胞（ASC－US）进行分流处理的有效方法［5］。Solomon等［6］研究发现，采用 HPV检测，对于检测CIN3＋的灵敏度为96.3%，而重复细胞学的灵敏度为85.3%。2004年一项分析研究报道指出，对于ASC－US的分流处理，HPV检测比细胞学检查具有更高的准确性［7］。基于众多的研究结果，2006年版ASCCP指南及2008年欧洲宫颈癌筛查质量控制指南均明确提出［5，8］，尽管3种措施均适用于 ASC－US患者，但“反馈性”HPV检测最佳。“反馈性”检测是指测定液基细胞学残余原液或者初始筛查同时分开收集标本进行HPV检测，就可以避免妇女进行重复检测，可以在短时间内明确有无严重的病变，还可以使40%～60%妇女免受阴道镜检查之苦［9］。对于ASCUS患者，如果高危型HPV检测阳性，则需立即做阴道镜检查，如是高危型HPV检测阴性，则1年后再重复细胞学检查。

3 用于宫颈病变及其治疗后的随访

大量研究表明，5%～15%的CIN2、3的患者在经过治疗后还会持续或复发［10］，因此，对于CIN2、3患者，其治疗后一定要进行随访。2006年版ASCCP共识指南指出，HPV检测和细胞学均可用于宫颈病变患者及其治疗后的随访［11］。系统性综述表明，HPV检测比细胞学检查能更早、更有效地检测CIN的持续或复发［12］。分析结论，HPV检测的灵敏度比细胞学检查高，差异有统计学意义（P＜0.05），但HPV检测的特异性比细胞学稍低，差异无统计学意义（P＞0.05）［13］。Venturoli等［14］研究发现，手术治疗后，与群组2（HPV31、33、35、45、52、58）或群组3（HPV39、51、56、59、68、26、53、66、73、82）中至少1种基因型的持续感染相比，HPV16和（或）HPV18型持续感染的患者其宫颈病变残留或复发的可能性更大（82.4%）。Kang等［15］研究了HPV基因分型检测在宫颈高度病变患者进行LEEP手术后随访中的价值，结果显示，术后随访中HPV基因型与手术前如为同一基因型，对于检测宫颈病变残留／复发有100%的灵敏度和阴性预测值，HPV16、18与CIN2、3的复发密切相关（P＜0.05）。因此，相同高危HPV基因型的持续感染，特别是HPV 16、18的持续感染，应该将其考虑为CIN2、3残留／复发的高危因素。最近，Wu等［16］研究发现，在对CIN患者进行LEEP手术前，如果是 HPV16、18、33、45或多重HPV感染存在，将在LEEP手术治疗后有更高的残留／复发风险，此差异具有显著性。因此，通过HPV基因分型检测，能鉴定特定基因型的持续感染，预测宫颈病变治疗残留／复发的风险，有利于优化对宫颈病变患者的术后管理。

4 为HPV疫苗研制及使用提供重要依据

不同国家、地区、人群中引起宫颈病变的HPV基因型及感染率均有所不同［17－19］。有研究发现，在宫颈癌患者中，非洲地区最常见的8种HPV基因型分别是 HPV16、18、33、45、35、31、58、52，欧洲为 HPV16、18、33、31、45、35、58、56，而北美洲为 HPV16、18、31、33、45、52、35、58［20］。因此，根据 HPV 基因分型检测结果可以针对性地开发适用于此地区的HPV预防性疫苗。Bao等［21］对亚洲妇女的HPV基因型分布做了一个荟萃分析，研究显示，在宫颈癌患者中，HPV16、18型感染占的比例大约为70%，目前已经上市的HPV16、18型预防性疫苗大约可以预防67%的宫颈癌。除了HPV16、18型，在亚洲宫颈癌患者当中，最常见的6种HPV基因型分别是HPV58、33、52、45、31、35，这6种基因型在宫颈癌中大约占了20%的比例。因此，为了更好地对亚洲女性进行宫颈癌预防，除了HPV16、18型，以上6种HPV基因型也应考虑列为第二代预防性疫苗的靶标。由此可见，HPV基因分型的研究，为HPV预防性疫苗的研究提供了重要理论依据。

综上所述，鉴于高危型HPV与宫颈癌之间的关系已经非常明确，加上HPV检测具有很高的灵敏度和阴性预测值，使得HPV检测在宫颈癌筛查中的应用越来越得到众多国际权威组织和机构的肯定［22－24］。与单纯进行HPV检测相比，HPV基因分型检测可以实现对患者的宫颈病变风险进行个体化评估，从而指导临床医生对患者做出最佳的处理方案，有利于预防和尽早发现宫颈癌，有利于预测宫颈病变治疗残留／复发的风险。

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