封闭抗体不足性反复自然流产治疗研究

鲍粉红，赵可宁

（1.南京中医药大学，江苏 南京 210029；2.江苏省中医院，江苏 南京 210029）

反复自然流产是指妊娠28周之前连续发生3次或3次以上自然流产［1］，其发生率占妊娠总数的0.4％～1.0％，但近年来改为2次及2次以上，约为5％［2］，病因与子宫畸形、遗传、内分泌、感染、微量元素环境和心理及应激等因素等有关［3］，其中40％～80％左右的复发性流产考虑与免疫因素有关。免疫因素引起的反复自然流产约有2/3表现为BA缺乏，造成胚胎和胎盘组织免疫性损伤而流产［4］。妊娠是一种成功的半同种移植过程，它的成功有赖于妊娠妇女对胚胎半抗原所表现的免疫耐受。在母胎界面上，母体与胚胎细胞可相互识别。BA是母体针对来自父体的抗原决定簇（人类白细胞抗原（HLA）、滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原（TLX））产生的一类IgG型抗体，它是一种保护性抗体，既可阻断母体淋巴细胞流至胚胎细胞，又可封闭母体T淋巴细胞的细胞毒作用，阻止其对胚胎的杀伤，从而使妊娠继续。如母胎之间免疫应答下降，母体对胚胎半同种抗原识别低下，无法产生足够的BA，母体免疫系统将胎儿当作异物排斥，从而发生流产［5］。

1 淋巴细胞主动免疫治疗

1981年Taylor［6］首次用异体淋巴细胞主动免疫治疗的办法，对BA缺乏的RSA患者进行治疗后获得了成功。此后很多研究表明采用淋巴细胞主动免疫治疗，可获得妊娠成功率平均为80％的疗效。其机制可能与异体淋巴细胞可刺激母体产生BA有关。现在常用方法：采集丈夫（或无关第三者）静脉血肝素抗凝处理后提取淋巴细胞，生理盐水洗涤后取淋巴细胞悬液，注入女方手臂皮内6～8个点。3次为1疗程，1疗程结束后2周复查封闭抗体，BA阴性患者继续下1个疗程治疗，阳性者鼓励6个月内妊娠，妊娠后继续加强3次维持治疗，直至孕12周左右［7］。

彭桂元等［8］系统评价了991例行主动免疫治疗的RSA患者的疗效，治疗后BA转阳率及妊娠成功率均有明显提高。罗晓红等［9］研究淋巴细胞主动免疫治疗941例BA阴性的RSA患者，研究组妊娠成功率（82.00％）与空白对照组（48.00％）相比较，有统计学意义（P＜0.01），亦提示主动免疫治疗对BA缺乏的RSA患者疗效显著。

2 静脉输注白蛋白被动免疫治疗

1988年，静脉输注免疫球蛋白（Intravenous immuno-globulins，IVIG）在国外始用于URSA的治疗，其主要机制可能是被动输注的免疫球蛋白中含有（或可诱生）多种封闭抗体，如抗HLA-DR抗体、抗滋养层抗原的独特型、抗独特型抗体等，这些抗体可调节母体内各类免疫细胞的数量与活性，影响淋巴细胞功能从而治疗反复自然流产［10］。

刘娟等［11］治疗因BA阴性所致的反复自然流产27例，自患者孕5周起应用小剂量IVIG（200mg/kg体质量），总妊娠成功率为88.9％（24/27）；植自勤等［12］应用大剂量IVIG（首次予400mg/kg，后3～4周重复300mg/kg，至妊娠24周止）联合传统保胎法，治疗BA缺乏所致复发性流产40例，妊娠成功率为87.5％，与对照组采用传统保胎治疗（肌注黄体酮及HCG）妊娠成功率47.5％相比，差异有统计学意义。

3 中医中药治疗

中医学尚无相对应的病名，根据其症状，可归属于“滑胎”“数堕胎”的范畴。隋代《诸病源候论》提出“妊娠数堕胎候”，为后世医家奠定了理论基础；宋代《太平圣惠方》论“数落而不结实者”“此是子宫虚冷所致”，提出滑胎病位在“胞宫”，病因为“虚冷”；清代《医宗金鉴·妇科心法要诀》云：“数数堕胎，谓之滑胎”明确定义了滑胎病名。中医认为滑胎的病因以虚为主，因虚而致机体的免疫功能低下，导致脏腑功能失常、营卫气血失调、胞宫胞脉胞络受损，从而发生滑胎。近年来，许多医学工作者致力于中医药增强免疫功能，从而治疗封闭抗体不足性反复自然流产方面的研究，取得较明显的临床疗效。

3.1 健脾补肾法 孙立新等［13］认为封闭抗体不足性反复自然流产病机归咎为脾肾虚弱，脾虚气血不足为先导，肾虚为本。脾虚气血不足无以养胎，肾气亏虚则冲任不固无以系胎，遂致滑胎。在封闭抗体不足性复发性流产的治疗中分孕前孕后分而治之，脾肾兼顾，尤侧重于补肾：孕前采用夏桂成教授的“补肾调周法”，提高机体免疫力，孕后采用“泰山磐石散”随证加减，以安胎元。

张萍青教授［14］认为封闭抗体不足性复发性流产病机为脾肾虚弱，胎孕之形成和稳固在于肾精、肾气，然“脾属土，土为万物之本，故运行水谷，化津液以灌溉于肝心肺肾之四脏者也”，肾气、肾精的充实又必依赖后天水谷精气的濡养；脾胃虚弱导致气血不足、胎失所养，气虚导致卫表不固、邪气易凑，两因相合而致滑胎。治疗上孕前注重健脾益气、补肾固冲，孕后重补肾安胎兼顾健脾益气。

周先韦等［15］亦认为肾主生殖，为先天之本；脾为气血生化之源，为后天之本；未孕前补肾健脾、调理冲任为主，孕后健脾补肾安胎；采用补肾安胎冲剂（寿胎丸加太子参、白术、白芍、黄芩、熟地黄等）保胎治疗。设立对照组（丈夫淋巴细胞皮下注射）及治疗组（对照组+补肾安胎冲剂），结果治疗组封闭抗体转阳率为95.00％，妊娠成功率为94.74％，对照组转阳率为80.00％，妊娠成功率为75.00％，2组比较P＜0.05。

3.2 补肾活血法 郝莉等［16］认为本病病机为肾虚血瘀。瘀滞于内，冲任损伤，气血失和，而致胎元失养，肾虚则胎元不固，屡孕屡堕，发展成为滑胎。采用补肾养血活血之中药（熟地黄、当归、山茱萸、白芍、菟丝子、川芎、丹参等），治疗后封闭抗体抗配偶CD3、CD4、CD8转阳率均较为明显。

周阁等［17］针对肾虚血瘀型复发性流产的病人，拟益肾活血，予胶艾汤加减，药用：阿胶（炖烊冲服）、艾叶、川芎、赤芍、白芍、熟地黄、丹参、五灵脂等。治疗后封闭抗体转阳率及妊娠成功率较治疗前均有明显的提高。

3.3 补肾温阳法 王冰洁等［18］认为封闭抗体缺乏性复发性流产病人，多表现为肾阳虚证，如腰膝酸楚，畏寒肢冷等，苔舌暗淡，脉沉细等，采用补肾温阳法，自拟处方胎宝灵（菟丝子、续断、杜仲、巴戟天、肉苁蓉、淫羊藿、女贞子、知母）配合胎宝敏（广东一方制药厂单味药浓缩颗粒），孕前1～3个月至孕后7个月一直服用。结果显示，用温肾安胎中药对封闭抗体缺乏复发性流产进行治疗获得67.8％的抗体转阳率及74.2％的妊娠成功率，与空白组抗体转阳率16.7％及妊娠成功率33.3％相比，均差异显著（P＜0.005）。

周阁等［17-18］亦认为本病与以肾为主的脏腑整体的阴阳气血失调有关，用补阳益气、健脾温肾的方法治疗本病，方选助阳益气汤加减，药用黄芪、鹿角片、党参、赤芍、白芍、菟丝子、茯苓、白术、荆芥等。

4 中药的免疫作用

随着现代医学的进步，医学界逐渐认识到机体的免疫系统是一个庞大且复杂的网络，以单靶点为目标的化学药物对复杂的免疫系统疾病的治疗已走入困难的境地，多途径、多靶点的中药免疫作用逐渐被人们关注。王虹菲等［19］搜集1980-2006年国内公开发表的有关中药免疫研究文献779篇，经筛选后发现有91种中药具有免疫作用。王爱萍等［20］认为中药含有多糖、苷类、生物碱类、有机酸、挥发油等，可诱生多种细胞因子、促进免疫活性细胞增殖、促进免疫器官生长发育等，提高机体免疫力。

现代药理研究［21］证明，肉苁蓉、淫羊藿能使血中IgG、IgA含量增高，可促进体液免疫应答、增加免疫记忆；山茱萸总苷可增强体液免疫功能；黄芪含苷类、多糖等，可增强并调节机体免疫功能，提高机体抗病能力；白术含挥发油，可升高白细胞、增强细胞免疫功能；生地黄可增强小鼠的脾脏B淋巴细胞功能，促进T淋巴细胞功能；人参、阿胶、女贞子、熟地黄、鹿茸、补骨脂、白芍等具有升高外周血白细胞、增强巨噬细胞的功能，从而提高机体免疫力。

5 结语

封闭抗体不足性反复自然流产已逐渐引起医学界的关注，目前国内外主要采用淋巴细胞主动免疫治疗的方法，取得了较显著的成效，但存在很多缺点，1）许多基层医院不具备检测封闭抗体的条件；2）其治疗方法繁琐；3）存在着血源性感染和移植物抗宿主反应等危险，所以目前尚不能普及；IVIG被动免疫治疗亦有部分医家采用，但其价格较昂贵，受经济条件制约，且就IVIG输注的最佳时间，孕前是否需给药等尚不明确。近年来，中医工作者将中医药与现代医学理论相结合，长期的临床实践及一些实验表明，补肾健脾的中药可以改善患者的免疫状态，用中医药治疗封闭抗体不足性反复自然流产取得了一定的成果。复发性自然流产发生是一个多种因素参与的复杂过程，中医学强调人体为一个整体，辨证用药，对人体免疫功能有着双向调节作用，相较于前两者，中药治疗是一种安全、经济、毒副作用小的方法，应用前景较为广阔，值得研究推广。

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