慢性传输性便秘病理基础研究

吴本升，陈玉根

(1.南京中医药大学 ，江苏 南京 210046；2.南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029)

慢性传输型便秘(STC)是功能性便秘中常见的类型，其特征是结肠蠕动缓慢、肠内容物排出延迟，但直肠排出及盆底功能正常。发病率较高，病理机制复杂，现就其近年来病理基础研究进展总结如下。

1 Cajal间质细胞(ICC)功能异常

ICC是介于肠神经系统和平滑肌细胞之间的一类非神经但又与神经密切相关的间质细胞，它是胃肠道慢波的起搏细胞，对肠神经信号传递到平滑肌起重要的调控作用。c-kit是ICC的特异性标志物，SCF是c-kit的配体，SCF/kit信号通路对ICC的分化成熟以及表型维持有重要调控作用。童卫东[1]研究提示：STC患者乙状结肠c-kit mRNA和SCF表达均降低，表明STC患者结肠ICC数量和形态变化异常与c-kit和SCF在转录和(或)翻译水平的异常表达有关。有研究者[2]搜集结肠切除术的STC患者和非梗阻性结肠癌患者的结肠标本,发现STC患者结肠多个层次的ICC密度比对照组明显减少。童卫东等[3]研究发现STC患者乙状结肠各个肌层表面区域ICC阳性面积均减少，部分患者环肌层和黏膜下环肌层表面区域ICC几乎消失，残存的ICC形态表现为突起变短、变钝。各种研究提示：c-kit信号通路，对ICC的发育、分化及表型维持至关重要。

2 水通道蛋白表达异常

水分在被肠道吸收过程中，肠黏膜上的水通道蛋白(aquaporins，AQPs)被证实参与了肠道对于水和无机盐的重吸收。AQPs是一种与水的通透性相关的转运蛋白，其所介导的自由水快速被动的跨生物膜转运，是水进出细胞的主要途径。以前认为结肠内水分的吸收属于被动转运，且主要通过细胞旁途径实现。但最近研究[4]发现消化道上皮细胞表达有丰富的AQPs，提示经细胞途径的水分吸收机制可能具有更为重要的意义；同时也发现AQPs参与肠内黏液的分泌。AQPs在结肠内的异常表达会导致结肠对水分的过度吸收和(或)肠液分泌减少，这可能是STC发病原因之一。Yumi Aoki等[5]发现日本鳗鱼肠内细胞上皮顶端膜上存在大量AQP-1，说明AQP-1在肠道对于水和无机盐的吸收可能有重要作用。Itoh A等[6]认为AQP3、4、7、8在人的肠黏膜上皮细胞均阳性表达，他们对比野生鼠和敲除AQP4基因的鼠发现后者大便水分显著高于野生鼠，表明AQP4在肠道水分吸收过程中有重要作用。

3 肠神经病变

肠神经系统(ENS)主要包括肠道壁内由神经节和节间连接组成的网格结构的神经丛。ENS分泌多种神经递质来控制结肠的收缩运动，多种神经递质的共存说明肠神经的调控是相互制约的一个复杂网络—脑—肠轴。机体通过脑—肠轴之间的神经内分泌网络的双向环路进行胃肠功能的调节。研究表明，ENS的异常导致神经递质释放的异常可能是便秘形成的主要原因之一。汪兴伟等[7]发现便秘大鼠结肠肌间神经丛内胆碱能神经数量偏少且分布稀疏,但胞体增大，染色加深。杨向东等[8]认为将重度顽固性STC称为结肠瘫痪症，其实质就是肠脑的瘫痪。

4 胃肠激素分泌异常

肠道受多种神经肽、神经递质及其受体构成的复杂神经内分泌网络系统调控，与STC发病有关的神经递质分为抑制性递质：一氧化氮(NO)、血管活性肠肽(VIP)、生长抑素(SS)等)和兴奋性递质(P物质(SP)、乙酰胆碱(Ach)、5-羟色胺(5-HT)等，它们的异常表达可能是STC发病的主要神经病理机制。研究已经证实NO是主要的抑制性神经递质之一，STC患者结肠壁肌间丛和黏膜丛下一氧化氮合酶1(NOS1)表达均增高，释放大量的NO，导致结肠推进性收缩受抑制。SP是刺激肠道运动的主要兴奋性递质之一，STC患者结肠壁肌间神经丛SP能神经元减少或功能降低。VIP与NO关系密切，能促进N0合成引起环行肌舒张，NO则能使VIP释放易化，VIP参与结肠扩张。桂林等[9]用大黄制作STC大鼠，发现泻剂结肠的产生并不是由于肠嗜铬细胞被破坏而致5-HT合成不足，而是长期应用大黄使肠嗜铬细胞耐受，5-HT释放相对减少，不足以维持胃肠道正常运动及分泌所致。朱素有等[10]通过建立“肺肠合病”模型大鼠(过敏性哮喘合便秘)，发现模型大鼠肠道VIP 和SP 含量与空白组有显著性差异，为中医理论“肺与大肠相表里”提供了部分实验依据。

5 精神心理障碍

STC与精神心理因素的关系越来越受到临床的重视，现已证实了长期抑郁和焦虑可致便秘。何红艳等[11]对36例功能性便秘患者和22例健康者的对照研究中显示，在负性生活事件得分，症状自评量表评定及强迫、抑郁、焦虑等因子分中均高于对照组。

6 其他因素

STC与肠道平滑肌功能障碍、遗传、免疫及生活方式等因素也有一定的联系。王亚旭等[12]发现STC患者结肠平滑肌肌动蛋白与正常组相比，STC患者结肠黏膜下肌层、纵肌层内肌动蛋白量明显减少，推测平滑肌收缩蛋白的减少导致了STC病人结肠运动功能的紊乱。

7 结语

国内外近年来针对STC的病因有着大量的研究，由于发病机制不明确，故学术界提出了各种学说。近年来，研究最多、最深入的是ICC与STC的发病关系，但其具体机制仍未完全明确，ICC在STC发病中的因果关系如何，ICC的减少是否与STC有必然关系，是否有药物可增加ICC来治疗STC，药物干预后效果如何等；AQP是为治疗STC提供了一种全新的思路，但其确切的分子发生机制及调节机制需要更深入的研究，研究作用于AQP靶点的药物，像AQP阻滞剂可能为STC的治疗带来新希望；肠神经递质的含量或分布异常可引起肠道动力的异常，然众多的递质是如何协调发挥作用，便秘发生的起始因素是哪种递质或激素异常引起的。只有解决上述问题，才能针对性用药来治疗。中医中药在干预治疗STC方面，无论是复方药还是单味药都有一定的效果，然而中医药治疗便秘的分子生物学基础研究较少，中药能否促进ICC表型转化而增强胃肠动力亦是便秘研究的新方向。总之，由于STC具体发病机制还不十分清楚，给临床治疗带来了很大困难。对于STC发病机制的探索之路还很长远，随着研究的逐步深入，相信不久的将来在STC病理基础研究方面一定会取得突破性进展。为临床开发治疗便秘的特效药物提供理论基础。

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