姜黄素药学研究进展

覃小艳，徐 智，陈军宝，龚 权 (长江大学医学院，湖北 荆州 434023)

姜黄素药学研究进展

覃小艳，徐 智，陈军宝，龚 权 (长江大学医学院，湖北 荆州 434023)

姜黄素(curcumin，CUR)是从姜科姜黄素属姜黄、莪术、郁金等植物中提取的一种能溶于有机溶剂的多酚类化合物，其酚羟基及二酮化学结构决定了其在体内吸收率低和代谢快的特性。CUR具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗肿瘤等药理作用。实验表明CUR小剂量时未见任何不良反应，大剂量时有明显的毒性作用。研究表明不仅CUR本身具有潜在毒性作用，构效关系改变亦具有毒性。介绍了姜黄素的理化性质、代谢过程和药理作用，主要综述了姜黄素的毒性作用研究进展，期待能为CUR在临床应用研究提供新思路。

姜黄素；酚类化合物；药理作用；毒性作用

姜黄素(curcumin，CUR)是一种多酚化合物，多产于日本、印度、中国等热带和亚热带国家。它在自然界中有多种不同结构，主要是由姜黄I(约77%)、姜黄II(约13%)、姜黄III(约7%)组成。研究发现CUR具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗肿瘤等多种药理作用。目前CUR临床应用较多，既可以当药物使用，又可以作为调味剂、防腐剂和着色剂。CUR在医药上具有芳香兴奋和通气作用，中国传统医学认为姜黄素有治疗胸肋刺痛、风湿肩臂疼痛、闭经、行气、驱虫、散风活血、通经止痛等作用，可用来治疗伴有鼻炎、腹痛和黄疸等疾病，而CUR细胞毒性、基因毒性、光毒性等潜在毒性作用在临床中也不容忽视。

1 姜黄素的理化性质

CUR是一种黄色粉末，不溶于水，可溶于甲醇、二甲基亚砜、丙酮等有机溶剂，用分子光谱光度法测量其在甲醇中的最大吸收波长为430nm，在丙酮中为415～420nm。其熔点是183℃，分子量为368.37g/mol，生物半衰期约为1.45h[1]。CUR在强碱性水溶液中稳定性增加,在强酸性环境中降解极度缓慢，其主要代谢产物四氢大麻酚在中性和碱性环境中比较稳定，但仍有抗氧化活性[2]。

2 姜黄素的代谢过程

在过去的30年中已有大量研究发现CUR在体内吸收率低，新陈代谢快，此种特性严重缩减CUR生物利用度[1-3]。Ma等[4]认为，CUR的不同形态，如多聚微粒姜黄素、脂质体姜黄素等，可以提高其半衰期。有研究[5]表明，CUR分子结构中的酚羟基通过共价键连接配体形成生物配合物，提高对细胞膜的通透性，可增加CUR的生物利用度。Ireson等[6]研究CUR在人和小鼠肝肠中的代谢情况，发现它在肝、肠的线粒体中转化为姜黄素葡萄糖苷酸，而在细胞质中代谢为硫酸化姜黄素、四氢姜黄素以及六氢姜黄素。此代谢产物大多经粪便排出体外，尿液中含量很少。

3 姜黄素的药理作用

近年来学者对CUR抗肿瘤、抗炎、抗氧化、免疫抑制的作用进行研究，发现它能调节不同的转录因子、细胞因子、生长因子、激酶等[7-8]。CUR可以通过抑制诱变物的代谢活化、抑制环氧合酶、抗氧化损伤、诱导肿瘤细胞分化、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤的侵袭和转移[9]等多种机制控制肿瘤发展，CUR对各种炎症均有抗炎作用，CUR可抑制肺泡炎性细胞的促炎因子 TNF- a、IL-1β和 IL- 8 产生,可通过抑制炎症细胞和炎症介质的产生发挥抗炎作用[10]。有大量研究表明CUR是通过抑制淋巴细胞、单核-巨噬细胞[11]、自然杀伤细胞[12]等的生成与改变对 TNF/TRAIL[13]和白介素受体[14]表达和活化的作用等途径发挥其免疫抑制作用。

4 姜黄素在体内最大耐受量的研究

CUR在人体内具有良好的耐受性。李然等[15]实验结果表明，给予雌雄大小鼠各12.0g/kg的CUR，观察14d，未见大小鼠死亡，可以认为CUR经口最大耐受量超过12.0g/kg。李庆等[16]研究显示CUR对小鼠的急性经口 LD50> 21500mg/kg。在急性毒性研究中[17]，使用大白鼠和瑞士白化小白鼠口服固体脂质姜黄素颗粒，发现LD50超过2000mg/kg。进而分别对雄雌小鼠观察了90d，发现小鼠颜色、外形、pH值、比重、酮含量、胆红素、白细胞,脓细胞、上皮细胞、硫胺钠(TPP)等值并没有表现出任何统计学差异。

5 姜黄素的毒性作用研究

国内外大量研究表明，治疗剂量的CUR有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、免疫抑制等作用，大剂量或长期用药具有潜在毒性，相继报道CUR有细胞毒性、遗传毒性、抗基因毒性、光毒性及皮肤毒性。

5.1姜黄素细胞毒性

近些年来有关CUR的细胞毒性作用已有不少报道。CUR广泛的细胞毒作用是其抗肿瘤作用的一个主要方面 ,但是其机制尚未完全清楚。研究发现在体外，CUR对乳腺、肝脏、肾脏、骨髓、口肠上皮和皮肤等各种组织来源的细胞株均有细胞毒性作用。曹军等[18]在对人胚肾293细胞具有细胞毒性研究中，用MTT法测定不同时间点CUR对293细胞的细胞毒性，随CUR浓度的增加，细胞存活率逐渐下降，呈明显的量效关系；且给药时间越长，细胞的生长抑制率也越大，呈时间依赖性，提示CUR对293细胞具有时间和剂量依赖关系的细胞毒性作用。实验结果表明CUR的细胞毒性是由超氧化物的阴离子的增加造成的。王牧等[19]进行了CCK-8实验后用AFM探测细胞，测定CUR对肝癌 HepG2细胞生长增殖的影响。实验结果表明，CUR可明显抑制肝癌HepG2细胞的生长，细胞存活率与CUR的作用时间和作用浓度呈明显的依赖关系。

5.2姜黄素的基因毒性

Cao等[20]实验表明CUR是从核基因组(nDNA)和线粒体基因组(mtDNA)两方面诱导DNA损伤，而对mtDNA损伤范围比nDNA损伤范围广。低剂量CUR不会导致DNA损伤，并且致癌试验中表明其发挥着抗氧化作用，而在高剂量时可导致氧化应激及DNA损伤，其机制是CUR的高水平氧化活性及脂质过氧化物的产生。另有研究[21]通过HepG2细胞中微核结构研究了CUR的基因毒性，实验证明CUR在低剂量(2mg/ml)时HepG2细胞中微核结构出现的频数并未增加，更高剂量(8mg/ml)时可显著增加，这表明CUR在低剂量时具有抗基因毒性作用，而高剂量时CUR本身具有遗传毒性，此结果提示：CUR浓度决定了其具有抗基因毒性及遗传毒性的双向作用。1993年国际毒理学研究发现CUR会引起CHO细胞明显的姐妹染色单体交换(有S9存在的条件下)和染色体畸酶类的激化变(无S9)，但对伤寒沙门菌属TA100、TA1535、TA1537、TA98菌均没有致突变作用。另外新鲜的姜黄根茎提取物可有使染色体断裂和畸变作用。

5.3姜黄素的其它毒性

CUR还具有其他的毒性作用。早在1987年报道有人接触CUR后出现皮肤毒性。Tonnesen[22]于1987年发现低浓度(0.68-13.5μmol/L)CUR即对伤寒沙门菌(S.typhimurium)和大肠埃希菌(E.coli)有光毒性作用。Dahl[23]于1989年发现CUR对大鼠嗜碱性白细胞有光毒性作用，而且CUR的光化学作用产生单线氧，是氧依赖性的光毒作用,对于CUR的光毒性，在有氧的条件下，革兰阳性菌比革兰阴性菌更敏感，其机制可能是产生了过氧化氢。

5.4姜黄素分子结构改变引起的毒性作用

CUR两个邻甲基化的酚羟基和一个β-二酮基团结构特性决定其多种生物活性[2]，与其毒性作用也高度相关[24]。在CUR的亚甲基引入1 个糖基后所形成的化合物有明显的抗菌作用。而在原分子式的两个酚羟基及亚甲基分别引入一个甲基后所形成的化合物具有细胞毒活性，但活性范围比较窄，经检测只对骨癌(HOS)、卵巢癌(1A9)、恶性胶质瘤(U 87 MG)等细胞株有活性，在亚甲基上再引入1个取代基则细胞毒活性大幅度下降[25]。临床通过了解此种药物的构效关系，不仅有利于更深入认识CUR的作用，而且在研究开发新药物方面具有重要意义。

有学者[26]研究发现，CUR与 NH2NH2 缩合形成的化合物对鼻咽癌耐药株( KB VIN)、肺癌(A549)、盲肠癌(HCT 8)、肾癌(CAKI 1)、黑素瘤(SK MEl 2) 、恶性胶质瘤 (U 87 MG) 、骨癌 ( HOS)、前列腺癌(PC 3，LNCaP)、乳腺癌(MCF 7)、卵巢癌(1A9)及肝癌(Hep G2)等细胞株都有明显的抑制活性作用，显示出广泛的细胞毒活性。将CUR的酚羟基用氟原子替代所得化合物对许多肿瘤细胞亦有细胞毒作用。另有研究学者认为CUR在体外对人胃癌细胞系80-3(MGC80-3)、人肝癌细胞系7402(Bel7402)、人红白血病细胞株K 562/ ADM等均有明显的杀伤作用，并可诱导细胞凋亡，其机制有待进一步研究。

综上所述，CUR是一种天然药物，作用广泛，机体的耐受量大，是一种相对安全并且有效的具有抗癌、抗炎、抗氧化等多种药理活性的药物，但仍有不少的研究表明CUR有潜在的毒性作用，包括细胞毒性、基因毒性、光毒性等。CUR具有抑制肿瘤侵袭与转移作用，因此有可能成为一种具有临床应用价值的抗肿瘤侵袭与转移的药物。另外有报道CUR对多种害虫和病菌具有明显的驱避、 拒食、 熏蒸、生长抑制和杀菌等生物活性,在防治农业病虫害和储粮驱虫方面有一定的应用前景。目前CUR已有不同剂型，期待能为临床应用提供更多的选择。

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10.3969/j.issn.1673-1409(R).2012.07.035

R961

A

1673-1409(2012)07-R077-04

2012-04-21

湖北省卫生厅青年科技人才项目(QJX2010-29)

覃小艳(1988-)，女，湖北襄阳人，主要从事免疫性肝损伤研究工作；通讯作者：龚权，Email：Gongquan168@yahoo.com.cn。

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