植物雌激素对动物乳腺发育影响研究进展

寇 云，何剑斌，王晓倩，王心竹

（沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁沈阳110000）

乳腺（mammary gland）是哺乳动物重要的泌乳器官，其充分的正常发育不仅关系乳房的卫生健康，而且关系乳用动物是否多产奶和产好奶。乳中有丰富的蛋白质、矿物质和维生素，易于消化吸收，为其幼仔的生长和发育提供必需的营养需要和重要的活性物质，同时被人类作为重要的动物性食品。然而近年来有关乳业的负面消息较多，如牛奶中添加三聚氰胺、查出致癌物质黄曲霉素M1等事件的出现，使人们对乳及乳制品安全产生担忧，于是乳品无毒害生产备受关注。大量研究表明，植物药物是来自大自然的纯天然药物，资源丰富、不良反应小、食用安全，是以无毒害方式促进乳腺发育、提高乳产量的新选择，所以研究植物中雌激素对动物乳腺发育的影响意义重大。本文对植物雌激素（phytoestrogen，PE）对动物乳腺的影响研究做一综述，为进一步在奶业生产中利用植物雌激素提供理论参考。

1 乳腺发育及泌乳

1.1 乳腺发育的调节

哺乳动物的乳腺发育始于胎儿期，胎儿期乳腺的基本结构已经形成［1－2］，妊娠后期乳腺已基本发育成为一个完全分化的成体器官，但乳腺的发育并未就此终止，乳腺的发育顶峰在泌乳期。

乳腺的生长发育受到激素和神经系统的双重调节，前者起主要作用。激素调节主要包括卵巢激素调节和腺垂体激素调节。乳腺小叶腺泡的充分发育需要雌激素和孕酮的联合作用，而且只有垂体完整的情况下才起作用。一般认为，雌激素、生长素和肾上腺皮质激素对导管的生长是必需的，孕酮和催乳素对小叶导管发育是必需的。近年来越来越多的试验研究证明，胰岛素样生长（insulin－like growth factors，IGFs）因子也是乳腺发育的因子［3］。神经系统调节是通过刺激乳腺感受器，发出神经冲动到中枢，通过下丘脑－垂体系统或直接支配乳腺的传出神经，能明显影响乳腺发育。

1.2 泌乳

产奶量和乳成分是衡量反刍动物经济性能的重要指标。从产后乳汁开始分泌到下一次产仔前停止泌乳为一个泌乳周期，产奶量在一个泌乳周期中呈现规律性变化。乳腺的分泌细胞从血液中摄取营养物质，生成乳汁后分泌入腺泡腔内，这一过程叫泌乳（lactation），主要参与泌乳的分泌细胞是乳腺上皮细胞，它的数量和活性决定泌乳曲线的形状，随乳腺上皮细胞数量增加、活性增强，动物产奶量增加并达到泌乳高峰期；相反，则动物奶量降低。一旦开始泌乳，正常奶产量的维持需要催产素、生长激素、肾上腺皮质激素、甲状腺素和甲状旁腺素等的共同作用。

2 植物雌激素及其对动物乳腺发育影响

2.1 植物雌激素概况

植物雌激素是一类来自于植物的生物活性物质，存在于大部分植物中，尽管植物雌激素没有内源性雌激素所具有甾体结构，却具有杂环多酚的母核结构能够表现出类雌激素作用［4］，是许多天然药物的重要组分。植物雌激素根据化学作用主要分为三大类，即异黄酮类（isoflavones）、木酚素类（lignans）和香豆素类（coumestans）。近年来大量试验研究表明一些中药含有植物雌激素，如葛根、淡豆豉、五味子、三叶草、旱莲草、秦皮、前胡、独活、蛇床子、补骨脂、淫羊藿、补骨脂、菟丝子、甘草、肉苁蓉、女贞子、丹参、枸杞子、牛膝、红花等［5］。试验研究显示含植物雌激素中这些化合物结构与雌二醇非常相似，具有双酚环结构，其中两个羟基的位置尤其重要，与雌激素活性密切相关，因其结构与雌激素相似，可与雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合发挥类雌激素或抗雌激素效应，在哺乳动物体内产生双向调节作用。

20世纪30年代，人们发现某些植物中存在雌激素样活性物质。1966年，Folaman和Pope最早提出异黄酮类可能具有抗雌激素作用。1974年，匈牙利科学家首次将异黄酮用于饲料添加剂，后来逐渐引起动物学家的兴趣，一些发达国家开始重视这方面的研究，并尝试应用于生产。1988年前苏联科学家发现家畜日粮中的异黄酮化合物具有提高生产力的作用。1992年美国专利报道异黄酮类化合物作为饲料添加剂具有促生长作用。我国科学家从20世纪90年代开始研究植物雌激素异黄酮类化合物的生物学功能及其在养殖业中的应用，且取得了一些研究成果。近年来，随着现代科研技术和相关学科领域的不断发展，人们对其理化特性、吸收代谢、生理功能及作用机理的逐渐认识，开发研制具有植物雌激素天然活性物质的新型饲料添加剂，已成为营养工作者目前的研究热点［6－7］。

2.2 植物雌激素对动物乳腺发育影响

2.2.1 大豆异黄酮对动物乳腺发育的影响 大豆中含有丰富的异黄酮类植物雌激素，异黄酮类植物雌激素的代表中药还有葛根、黄芪、虎杖根等［8］，异黄酮的基本骨架为3－苯基苯丙二氢呋喃，主要包括芒柄花素、黄豆苷元（大豆黄酮）、染料木素（染料木黄酮）、美皂异黄酮等。植物雌激素通常存在于食物中经口服进入动物体内，在体内的吸收受动物种类、肠道菌群种类、膳食成分等因素的影响。在反刍动物体内，异黄酮植物雌激素主要在瘤胃微生物作用下降解，肝脏的代谢量很少。美皂异黄酮脱甲基生成染料木素，进一步代谢为对－乙基苯酚和有机酸。染料木素脱甲基生成黄豆苷元，后者再进一步代谢，约70%还原成雌马酚。雌马酚在体内相当稳定，不再发生降解作用，由尿、粪或乳排出体外。这是染料木素的主要代谢途径，还可经其它途径代谢生成去甲基安哥拉紫檀素等。在单胃动物体内，植物雌激素主要在肠道微生物的作用下降解，肠黏膜表面的吸收通过被动转运实现，黄豆苷元在肝脏UDP－葡萄糖苷酸转移酶和硫酸转移酶的作用下与葡萄糖苷酸和硫酸发生结合代谢，生成的葡萄糖苷酸和硫酸结合物通过尿和胆汁排泄［9］。染料木素在肝脏中葡萄糖醛酸化，以染料木素葡萄糖醛酸、硫酸化物、蛋白结合物以及染料木素等形式存在，主要经肾脏随尿排泄，其次随胆汁经消化道排泄［10］。

代谢过程中形成的黄豆苷元和染料木素结构与17β雌二醇相似，高剂量的异黄酮植物雌激素会表现出雌激素激动剂的促进作用，在多种激素协同作用下于乳腺发育的不同时期促进乳腺发育及泌乳。

2.2.2 木酚素类和香豆素类植物雌激素对乳腺发育的影响 木酚素类植物雌激素，如开环异落叶松脂酚罗汉松脂酚等［11］，作为弱雌激素激动药有抗雌激素效果以及抗氧化作用，亚麻籽是最常见的木酚素类植物雌激素来源，在谷物和黄豆芽中含量也较多，代表中药有五味子、厚朴等［8］。植物尤其是谷类糊粉层的木酚素母体——开环异落叶松树脂酚和鸟台树脂酚在肠道被菌群发酵脱去葡萄糖基和甲基，分别形成的肠二醇和肠内酯，在结构上也与雌二醇相似，因此与异黄酮植物雌激素促进乳腺发育的机理相同。

香豆素类植物雌激素同样是一类弱雌激素，主要指香豆雌酚，通常存在于紫花苜蓿和黄豆芽中，代表中药有补骨脂、秦皮等［8］。木酚素类和香豆素类的雌激素样作用较比异黄酮类要弱，当前所有的有用性都是极小的，比如作为类雌激素因子，因此，迄今为止大部分试验都是以异黄酮类植物雌激素为主要研究对象。

2.2.3 植物雌激素对乳腺发育影响的作用机理植物雌激素的作用效应与机体内内源性雌激素水平有关，具有雌激素和抗雌激素双重效应，与ER结合的潜在效应表现为“U型”剂量效应关系，发挥何种效应取决于内源性激素的量、雌激素受体的种类和数量［12］，低剂量时与雌激素竞争结合雌激素受体，表现为抗雌激素作用；高剂量时，可以活化因雌激素剂量不足未能活化的雌激素受体，产生雌激素增强效应。同时研究表明，植物雌激素对两种ER亚型具有不同的亲和力，对ERβ的亲和力大于ERα，如香豆雌酚、黄豆苷元等与ERβ的亲和力分别约是ERα的7倍和5倍，染料木素与ERβ的亲和力比与ERα大7倍～30倍［13］，故认为植物雌激素与内源性雌激素具有不同的组织或器官特异性，雌二醇则与ERα及β有同样的亲和力［14］。

试验证明，植物雌激素对动物乳腺发育影响的作用机理主要体现为三个部分，即乳腺发育期，植物雌激素提高雌激素（estrogen，E），孕酮（progesterone，P4），同时发挥雌激素样作用从而提高催乳素（prolactin，PRL）含量；泌乳期，催乳素促进孕酮分泌促进泌乳；泌乳中期，增强的雌激素刺激生长素（growth hormone，GH）分泌，在提高乳腺实质数量，泌乳晚期提高泌乳持续时间等。具体作用如下：

首先，高剂量植物雌激素增加雌激素和孕酮的受体数目和亲和力，表现雌激素样作用，控制垂体分泌催乳素，使血浆PRL浓度不断升高，PRL是最重要的一种泌乳激素，在促进哺乳动物乳腺发育、乳汁生成、发动和维持泌乳方面发挥重要作用［15］，PRL直接作用于乳腺的PRL受体，上调E2－R和P4受体，诱导肝脏（或其他器官）产生PRL协同因子Synlactin发挥作用［16］，从而促进乳腺的发育和产前起动泌乳，也可以刺激小叶腺泡的发育，这是成功诱导乳腺生长以及泌乳的一个必要条件［17］。

第二，产生的PRL还促进性腺发育，与LH配合能促进黄体形成和维持黄体分泌P，P刺激乳腺腺泡系统，E和P4在乳腺的发育时期是必须的，二者共同刺激和维持乳腺发育，腺泡表面包绕一层肌上皮细胞，能在血液催产素的作用下产生收缩，压缩腺泡，将乳汁注入管道系统。研究表明P在雌激素刺激乳腺导管发育的基础上 它能使乳腺得到较为充分的发育［18］。

第三，E可提高下丘脑对引起生长素分泌的各种刺激的敏感性，还能降低血清生长激素介质（somatomedine，SM）水平。如若长期服用E，血清GH基础水平升高而SM降低。若一次大剂量投药，3 h内，SM降低50%，同时有GH升高。GH调节物质代谢和营养成分在组织间的分配，以保证乳腺摄取丰富的营养刺激肝脏（或其它器官）产生IGFs，作用于乳腺细胞的IGFs受体促进乳腺发育和泌乳，提高泌乳中期乳腺实质的数量［19］，在泌乳晚期，调节乳腺活性，提高泌乳持续时间，维持乳腺实质总重量，维护正在泌乳的腺泡，延迟退化期的到来［20］。另外，文献研究证明，小鼠和牛中，雌激素可以直接促进离体培养的小鼠和奶牛乳腺组织合成酪蛋白和乳清蛋白［21］。

3 展望

在乳被人类作为重要的动物性食品的今天，乳制品市场健康安全令人堪忧，寻找一类健康无毒害药物促进乳用动物多产奶、产好奶保证乳制品市场健康发展已经势在必行。一定剂量的植物雌激素对动物乳腺发育有促进作用，通过雌激素样作用，提高促进泌乳激素含量，在激素的协同作用下提高泌乳。与此同时，植物雌激素还可通过调节抗氧化物酶的活性，发挥抗氧化作用，继而降低肿瘤的发生［22］，对乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌等肿瘤具有预防和抑制作用，如Buck K等［23］研究证实，高浓度的木酚素能有效降低绝经后妇女乳腺癌的发生；Ward H A等［24］对欧洲人群饮食的研究发现，食物中的染料木黄酮、黄豆苷元、大豆黄素、鹰嘴豆芽素a等植物雌激素能显著降低妇女结直肠癌和男性前列腺癌的发病率。

现阶段对植物雌激素副作用的研究还比较少，但确实存在，主要有生殖毒性、发育毒性、内分泌系统毒性等。Tempfer C B等［25］对174项随机对照试验9 629名志愿者的Meta分析研究显示，即使适度的植物雌激素摄入也会明显引起胃肠道的不适症状。另有研究称，“三叶草病”是植物雌激素摄入过量所致动物生殖紊乱的一种疾病，绵羊吃含有三叶草的牧草后患不育症，这是由于三叶草富含的刺芒柄花素在瘤胃发酵转变成黄豆苷原所导致的［26］。

目前，国内外对植物雌激素研究尚未成熟，植物雌激素体内代谢过程和作用机制并未完全阐明。随着研究的深入，人们对植物雌激素将会有更多的了解，相信会有更多植物雌激素的益处被揭示，无论是在乳制品领域还是其他领域植物雌激素的应用都将有着十分广阔的前景。

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