贝伐单抗治疗卵巢癌的临床研究进展

陈乃兴，金科涛（1.浙江富阳市场口人民医院，浙江富阳311411；2.温州医学院附属诸暨医院肝胆外科，浙江诸暨 311800；3.浙江大学医学院附属第一医院肿瘤外科，杭州 310003）

卵巢癌占女性生殖道肿瘤的25%，是致死性最强的妇科恶性肿瘤[1]。晚期卵巢癌的治疗包括外科手术及以铂类和紫杉醇类为基础的术后辅助化疗[2]。虽然外科减瘤术和化疗在卵巢癌的治疗中取得了很大的进展，但是卵巢癌依然是妇科恶性肿瘤患者的主要致死原因。随着铂类和紫杉醇类化疗药物的应用，卵巢癌的总生存期已经很难提高，其均位生存期基本保持在4年左右[3]。然而，大部分卵巢癌患者术后会复发，并且对化疗产生选择性耐药[4]。近年来，人们开始探索分子靶向治疗在卵巢癌中的应用，特别是对抗血管生成药物治疗卵巢癌的研究[5，6]。本文对目前研究最多的治疗卵巢癌的抗血管生成药物是贝伐单抗作一综述，以期为贝伐单抗治疗卵巢癌提供理论基础参考。

1 贝伐单抗的作用机制及其在实体瘤中的临床应用

血管生成在肿瘤的侵袭和转移中发挥着重要作用。当肿瘤直径达到1～2 mm时，肿瘤细胞就需要血管提供营养物质才能继续存活。肿瘤血管的生成过程需要血管、循环内皮细胞以及促血管生成因子包括血管内皮细胞生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等的参与。贝伐单抗是目前临床应用最多的人源化的抗VEGF单克隆抗体。其基本作用机制是与VEGF结合后使其失去活性从而抑制肿瘤血管的生成[7，8]。不仅如此，贝伐单抗对VEGF的抑制作用还能促使肿瘤血管向正常化方向发展，从而重建肿瘤血管网络[7～9]。肿瘤血管网络的这种结构改变直接结果就是可以使肿瘤组织内部的血管更通畅、血供更丰富，从而也更利于化疗药物进入肿瘤内部，使其更有效地发挥抗肿瘤作用[10]。这也是目前临床贝伐单抗和化放疗联合应用并取得协同疗效的依据所在。

贝伐单抗最先在肾细胞癌中进行临床研究，随着研究的深入进而推广到结肠癌、前列腺癌、肺癌和乳腺癌[11]。贝伐单抗治疗转移性结直肠癌[12]、转移性非小细胞肺癌[13]和转移性乳腺癌[14]的Ⅲ期临床试验表明其对这些肿瘤的疗效确切，使得美国食品与药物管理局（FDA）最终批准该药用于治疗上述3种类型的肿瘤[15]。贝伐单抗在卵巢癌中的应用将是其下一个适应证。

2 贝伐单抗治疗卵巢癌的临床应用前景

在卵巢癌中，VEGF水平的提高预示着患者预后不良。大量的回顾性临床研究表明，VEGF的多态性以及肿瘤组织中VEGF的基因表达水平与患者的不良预后密切相关。VEGF水平是卵巢癌的独立预后因素[16]。随着对卵巢癌血管生成机制研究的深入，通过抗血管生成治疗卵巢癌被认为会是一种有效的治疗途径[16]。动物实验表明，通过抗VEGF治疗卵巢癌可以抑制腹水的形成和肿瘤的生长[17]。卵巢癌组织中的血管结构和功能与正常卵巢组织相比存在明显的差异，主要表现在血管网络扭曲紊乱、通透性增加、充满着不成熟的内皮细胞。这种结构和功能上的不正常现象使得其对VEGF具有很大的依赖性[18，19]。这些研究表明通过抗VEGF靶向治疗卵巢癌的策略是可行的。由此开始了大量的应用贝伐单抗治疗卵巢癌的临床研究。

最先开始的2项临床试验评价的是贝伐单抗单独使用对铂类药物高度耐药的复发性卵巢癌的治疗作用[20，21]。GOG-170D试验是贝伐单抗治疗卵巢癌最大的单药临床试验[20]。该试验评价了15 mg·kg－1剂量的贝伐单抗对复发性卵巢癌患者的治疗效果。入组病例62例，其中66.1%前期接受过2种化疗方案，41.9%对铂类药物耐药。研究结果显示，13例（21.0%）患者对治疗敏感（中位反应期达到10个月），25例患者（40.3%）无进展生存期至少达到6个月。中位无进展生存期和总生存期分别达到4.7个月和17个月；另一项单药临床试验评价了贝伐单抗对铂类耐药的卵巢癌患者的疗效和安全性[21]。84%的入组患者对铂类化疗耐药。入组患者接受了贝伐单抗单药（15 mg/kg/3周）的治疗。15.9%的患者对治疗有反应，中位无进展生存期达到4.4个月（95%CI:3.1～5.5个月），到试验结束时中位生存期已经达到10.7个月。

ICON-7试验是一项随机对照多中心临床试验[22]。研究分为2组，一组为卡铂加紫杉醇（6周期）；另一组为卡铂加紫杉醇加贝伐单抗（7.5 mg/kg/3周）（6周期）再加12周期的贝伐单抗维持治疗。试验总共入组来自263个中心的1 528例卵巢癌患者。试验没有发现涉及贝伐单抗的新的不良反应。目前这项试验还在开展过程中。

GOG 218试验是一项加安慰剂对照的随机对照临床试验[22，23]。试验分3组，每组患者都使用卡铂联合紫杉醇治疗。其中一组单纯化疗，另一组化疗同期进行贝伐单抗（15 mg/kg/3周）治疗后采用安慰剂维持治疗，第3组化疗同期进行贝伐单抗（15 mg/kg/3周）治疗再用贝伐单抗（15 mg/kg/3周）维持治疗16个周期。整项试验共入组1 873例患者。前期结果显示，贝伐单抗同期和维持治疗对无进展生存有明显改善，贝伐单抗维持治疗组与安慰剂维持治疗组的无进展生存期分别为14.1个月和10.3个月。目前尚未得出对总生存期的影响结论。

OCEANS随机对照临床试验评价了卡铂联合吉西他滨加用或不加贝伐单抗对复发性卵巢癌的治疗效果。GOG 213随机对照临床试验评价了卡铂联合紫杉醇加用或不加贝伐单抗对铂类敏感的复发性卵巢癌的治疗作用。表1列举了多项正在进行的贝伐单抗治疗卵巢癌的随机对照临床试验。

表1 贝伐单抗联合化疗治疗卵巢癌的随机对照临床试验

正如所有的抗肿瘤药物一样，我们评价其在卵巢癌中的治疗效果时必须权衡其所带来的不良反应。总体来说，患者对贝伐单抗的耐受性比较好，出现的不良反应主要与其作用机制相关。滕理送等[8]详细回顾了贝伐单抗及其联合化放疗的不良反应。而Randall等[10]则详细回顾了贝伐单抗在卵巢癌患者中的不良反应及其处理方法。金科涛等[24]系统介绍了抗血管生成药物（如贝伐单抗）的不良反应及其主要防治策略。贝伐单抗最严重的不良反应有高血压、蛋白尿、血栓性事件、出血和胃肠道穿孔等[8，10，25，26]。一般不良反应包括头痛、疲劳、呕吐、伤口愈合不良和手足综合征等[8，10，25，26]。鉴于贝伐单抗的不良反应，对同时患有高血压、肾病、消化道溃疡、创伤或术后愈合期的卵巢癌患者应当禁用或慎用该药。贝伐单抗不良反应的防治措施主要包括2个方面:一是在用药之前应当做好对卵巢癌患者的伴发疾病的筛查，包括高血压、肾病及消化道溃疡等[24]。二是要做好用药过程中的不良反应监测。如对患有高血压的卵巢癌患者，应当及时控制好血压[24]。如果在使用贝伐单抗过程中发现蛋白尿或消化道出血则应当及时停药[24]。

3 结论

抗VEGF药物的广谱抗肿瘤活性使得其同样有可能应用于妇科肿瘤包括卵巢癌的治疗。虽然目前贝伐单抗尚未被FDA批准用于卵巢癌的治疗，但是多项临床试验的结果已经显示贝伐单抗在卵巢癌治疗中的应用价值，包括明显的抗肿瘤效果和较低的毒性。相信在不久的将来，贝伐单抗将成为妇科肿瘤医师治疗卵巢癌的选择之一。

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