老年冠心病小血管置入EXCEL 支架的安全性与有效性

张 华，孙书红，张 磊，杨星昌，马兰香，惠增骞，丁守良，赵 妮，韩雅玲

冠状动脉小血管病变支架术是近年经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)领域争论的焦点之一。研究显示，小血管病变(直径＜3.0 mm)多见于老年人、糖尿病患者，PCI 术后其再狭窄率及远期心脏事件发生率均较高［1，2］。近年来，随着药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)的广泛应用，与金属裸支架(bare metal stent，BMS)相比，有效降低了冠状动脉小血管术后的再狭窄率［3，4］。国产EXCEL 支架作为新型生物可降解涂层雷帕霉素洗脱支架，具有自身的特点和优势。笔者对比分析老年冠心病患者小血管病变和大血管病变EXCEL 支架置入后的疗效及安全性。本研究是一项EXCEL 可降解涂层药物洗脱支架前瞻性、多中心注册研究(multi－center registry of EXCEL biodegradable drug eluting stent，CREATE;2006－06－08启动，4 个国家共59 个中心同时参加)的子课题。

1 对象与方法

1.1 研究对象 资料来自CREATE 研究中成功置入EXCEL 支架的2077 例患者。研究方案经过各参研中心伦理委员会批准，入选患者术前全部签署了知情同意书。入选标准:年龄大于60 岁，单纯置入小血管支架的患者297 例(老年小血管支架组，直径＜3mm)，单纯置入大血管支架患者405 例(老年大血管支架组，直径≥3 mm)，所有患者均单一置入EXCEL 支架。排除标准:(1)急性心肌梗死发病1周内;(2)术者认为不适于置入EXCEL 支架(如对术后抗血小板药物不能耐受，近期外科手术);(3)多支冠状动脉病变但不能单一置入EXCEL 支架;(4)支架内再狭窄病变者。(5)同时置入小血管支架和大血管支架者。研究方案经各参研中心伦理委员会批准，入选患者均签署知情同意书。

1.2 PCI 方法

1.2.1 术前准备 术前需冠脉内注入硝酸甘油100 ～200 μg 后再行冠脉造影以判定冠脉狭窄程度。PCI 术后至少重复投照2 个与术前相同的角度。所有患者采用标准经桡动脉或股动脉入路，术前常规静脉注射普通肝素8000 ～10 000 U。采用标准的药物洗脱支架置入技术，如必要的预扩张、合适的支架直径及长度选择。

1.2.2 支架要求 支架∶血管直径为(1 ～1.1)∶1，支架两端长于病变2 ～4 mm，长病变需重叠置入多个支架时支架间重叠3 ～5 mm，并充分后扩张等。

1.2.3 PCI 成功标准 成功置入EXCEL 支架，目测靶病变残余狭窄小于参考血管直径的20%，TIMI血流3 级，无严重并发症发生。

1.3 围术期及术后药物治疗 (1)抗血小板治疗:术前至少24 h 开始服用阿司匹林300 mg，术后顿服阿司匹林100 ～200 mg/d，连续4 周后减量至100 mg/d，其后长期服用。术前24 h 给予负荷剂量300 mg 或术前2 ～6 h 给予负荷剂量氯吡格雷600 mg 顿服，其后75 mg/d 连续服用6 个月停药。由术者根据患者情况自行决定是否同时应用Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗药。(2)抗凝治疗:术中支架置入前静脉补充肝素8000 ～10 000 U，术程每增加1 h，追加肝素1000 U，维持全血凝固时间(ACT)＞250 s。(3)其他药物:如他汀类、β 受体阻断药、血管紧张素转换酶抑制药、钙拮抗药及硝酸酯类等，均由医师根据患者临床情况和冠心病二级预防要求应用。

1.4 观察指标及术后随访 主要观察支架术后18个月累积主要MACE 发生率。MACE 定义为心性死亡、非致死性心肌梗死和靶病变血运重建的复合终点。支架内血栓的诊断标准按照美国学术研究联合会的定义，将支架内血栓分为明确的、很可能的和可能的三类。具体标准如下:(1)明确的支架血栓:冠状动脉造影证实支架置入部位和支架边缘部(近、远端5 mm 节段)存在血栓，同时患者在冠状动脉造影48 h 内出现急性冠脉综合征症状。(2)很可能的支架血栓:术后30 d 内发生不明原因的死亡;冠状动脉支架术后任何时间内，发生支架置入血管所支配心肌区域的心肌梗死。(3)可能的支架血栓:冠状动脉支架术30 d 后任何时间内发生难以解释的死亡。根据研究方案，PCI 术后6 个月、12 个月及18 个月通过电话、门诊或再住院对患者行临床随访，术后(9 ±3)个月行冠脉造影随访，造影支架内再狭窄定义为≥50%的直径狭窄。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0 统计软件，计量资料的比较采用t 检验，计数资料的比较采用χ2检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本特征对比 702 例患者，占全部入选患者的33.8%，两组患者年龄、冠心病易患因素等基线情况差异无统计学意义，但老年女性在小血管组中所占比例多于大血管组，差异有统计学意义(P ＜0.05)，大血管组中吸烟老年患者比例较多。差异有统计学意义(P ＜0.01，表1)。

2.2 血管造影及手术特征 702 例患者共888 处病变，其中老年小血管支架组392 处病变，老年大血管支架组496 处病变。造影显示右冠状动脉多见于老年大血管支架组，差异有统计学意义(P ＜0.05);左旋支多见于小血管病变，差异有统计学意义(P ＜0.05)。老年小血管支架组和老年大血管支架组置入支架平均直径分别为(2.75 ±0.28)mm 和(3.30 ±0.38)mm(P ＜0.05)，置入支架长度分别为(22.4 ±4.8)mm 和(22.3 ±5.1)mm。直径狭窄率分别是(90.0 ±10.0)%和(88.0 ±12.5)%，直接支架置入例数分别是老年小血管支架组73 例(18.6%)和老年大血管支架组138 例(27.8%)，差异有统计学意义(P ＜0.05)，后扩张例数分别是63 例(16.1%)和81 例(16.3%)，差异无统计学意义。

2.3 随访结果 共失访9 例，685 例(97.6%)完成6个月随访，678 例(96.6%)和676 例(96.3%)完成1 年和18 个月随访。老年小血管支架组CAG 随访为82 例(27.6%)，老年大血管支架组CAG 随访110 例(27.1%)，老年小血管支架组复查发生再狭窄为7 例(2.36%)，老年小血管支架组复查发生再狭窄为10 例(2.47%)，差异无统计学意义。支架内及节段内最小管腔直径狭窄、支架内及节段内晚期管腔丢失差异无统计学意义(表2)。6 个月随访期间老年小血管支架组心性死亡率、MACE 事件、MI 及TLR 的发生率分别是1.7%、2.4%、6.8‰和1.4%，老年大血管支架组心性死亡率、MACE 事件及TLR 的发生率分别是1.8%、1.8%和2.5‰，无MI 事件发生，两组间比较无统计学差异。12 个月及18 个月随访发现老年小血管支架组非致命性MI 及累积血栓事件发生率分别是0%、2.6‰(12 个月)和0%、2.6‰(18 个月)均高于老年大血管支架组，差异有统计学意义(P ＜0.05)。随访期间老年小血管支架组死亡共计10 例，其中6 例心性死亡，4 例非心性死亡(2 例猝死、1 例肝癌、1 例严重肺部感染合并呼吸衰竭)，老年大血管支架组死亡12 例，其中9 例心性死亡，3 例非心性死亡(1 例消化道出血、2 例非心源性多脏器衰竭)。

表2 2 组患者造影随访结果的比较(±s)

注:MLD:最小管腔直径狭窄;LLL:晚期管腔丢失。与大血管支架组比较，①P ＜0.05

项目老年小血管支架组(n=297)老年大血管支架组(n=405)P 14.70±3.70 16.20±5.70 0.425支架内MLD(mm)2.34±0.43① 2.79±0.52 0.020节段内MLD(mm)1.87±0.43① 2.37±0.54 0.030支架内LLL(mm)0.19±0.330.15±0.28 0.558节段内LLL(mm)靶病变狭窄程度(%)0.17±0.310.15±0.32 0.976

3 讨论

研究表明，小血管病变(直径＜3 mm)占冠状动脉介入治疗总数的30 % ～50 %，术后仍有较高的再狭窄率［5］。研究表明第一代药物洗脱支架可能会延缓血管愈合、增加潜在致命的晚期支架血栓的风险［6］，药物洗脱支架的永久性聚合物长期存留在血管壁，出现材料老化、开裂及慢性炎性反应可能会引发不良事件的发生［7］。本研究采用的EXCEL 支架为国产新型生物可降解涂层雷帕霉素洗脱支架，其生物可降解PLA 聚合物涂层可在6 ～9 个月完全吸收，减少了聚合物涂层的存留对血管内皮的刺激及炎性反应。前期CREATE 研究结果显示:在长达18 个月的随访内呈现出低的主要不良心脏事件和血栓事件发生率［8］。表明药物涂层双降解支架可能克服了非生物降解支架的缺陷，由此推测EXCEL支架可能对老年冠心病患者小血管病变有良好疗效，可以降低再狭窄率和支架内血栓发生率。

一项SPIRITⅢ随机试验指出，直径＜2.5 mm的小血管病变置入XIENCE V 其MACE 事件发生率为3.2%，心源性死亡。再梗死或缺血性靶血管血运重建的发生率为5.1%［9］。另一项双盲、随机对照研究报告小血管西罗莫司洗脱支架置入9 个月随访MACE 事件发生率为8%，TLR 率为4%［10］。BASKET－ LATE 研究报告，血栓发生率的比率为2.6%［11］。本研究中老年小血管支架组随访18 个月后MACE 事件发生率及心源性死亡，再梗死、缺血性靶血管血运重建的发生率分别为3.5%、1.4%，累计血栓发生率是1.8%。值得注意的是，本研究中79.6%的出院患者在6 个月停用氯吡格雷。结果提示，使用生物可降解PLA 涂层支架，在降低小血管临床再狭窄方面与永久聚合物涂层支架一样有效，说明老年冠脉小血管病变置入EXCEL 支架是安全的。其原因可能是:EXCEL 支架作为生物降解支架可能提高支架的生物相容性，从而减少了对血管的损伤，降低了局部金属密度和异物刺激。

Eeckhout 等［12］报道，直径＜3.0 mm 的冠脉病变置入支架后亚急性血栓发生率较高，亦有置入DES 后数月甚至数年发生血栓的报道。本研究6 个月随访结果显示:老年小血管支架组与老年大血管支架组比较在心性死亡、MACE 事件、TLR 及血栓事件差异无统计学意义。随访至18 个月时老年小血管支架组非致命性MI 及累计血栓事件均较大血管组增加(P ＜0.05)。增加的血栓事件可能是造成MI 及血管再狭窄的原因之一。尽管与第一代药物洗脱支架比较，生物可降解PLA 涂层支架有较低的血栓发生率，但相同生物可降解PLA 涂层支架下，小血管组远期血栓累计发生率较大血管组增高，考虑到研究中91.6%的小血管组和90.1%的大血管组出院患者在联合服用阿司匹林、氯吡格雷6 个月后停药，因此，是否可以认为，针对小血管病变的支架置入，需要重视置入后的强化抗血小板药物的治疗。当然，需要进一步的相关针对性实验进行论证。此外，笔者发现小血管组的老年女性冠心病患者较大血管组多见(P ＜0.05)，而老年女性血管弹性相对较差，对支架的型号选择、支架内球囊的充分扩张要求较高，术者谨慎的选择和丰富的经验能够使支架和血管壁嵌合紧密，减少缝隙和血液涡流发生，可能会减少近期及远期的血栓事件发生率。

本研究入选标准为成功置入支架患者，剔除了术中出现的手术失败、并发症等不良事件等病例，故未能对急症CABG 及术中死亡等数据进行统计分析。此外，本研究未强制要求血管造影复查，CAG随访率偏低，限制了对两组的再狭窄率作出最客观的评价。但是从临床再狭窄率和靶血管血运重建的发生率上来看并没有明显增高，提示老年小冠状动脉病变可从置入生物可降解PLA 涂层支架(EXCEL支架)的PCI 治疗中获益。

综上所述，笔者认为对老年小血管冠心病患者，EXCEL 物可降解PLA 涂层支架具有理想的安全性和疗效。随访18 个月结果显示，老年小血管冠心病患者较同龄大血管冠心病患者有较高的血栓累计发生率，可能需要针对个体强化抗血小板药物的治疗。

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