特异性核基质结合区结合蛋白质1(SATB1)与肿瘤发生、发展和转移的研究进展▲

巫家晓 罗婷婷综述 于大海审校

(广西医科大学附属口腔医院口腔颌面外科病房，南宁市 530021)

特异性核基质结合区结合蛋白质1(SATB1)与肿瘤发生、发展和转移的研究进展▲

巫家晓 罗婷婷综述 于大海审校

(广西医科大学附属口腔医院口腔颌面外科病房，南宁市 530021)

特异性核基质结合区结合蛋白质;癌基因;综述

肿瘤的发生、发展以及转移是一个涉及多基因调控的过程，特别是肿瘤转移，更是由多种肿瘤转移基因及转移抑制基因参与调节的复杂过程。随着研究的不断深入，人类在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和结肠癌等恶性肿瘤中相继发现肿瘤相关性核基质结合蛋白［1～5］，并探明了这些核基质结合蛋白成分、结构和功能在肿瘤发生发展中的重要作用，为肿瘤的诊断、判断预后及治疗提供了非常有价值的依据。SATB1是一种组织特异性的核基质结合蛋白，主要在胸腺细胞中高水平表达［5］。目前，已有资料揭示SATB1参与了某些肿瘤相关基因的表达调节，与肿瘤的发展及转移有着密切联系。

1 STAB1的简介

1.1 SATB1的结构 1992 年，Dickinson等［5］利用免疫球蛋白重链基因增强子3(matrix attachment regions，MARs)序列作为探针，从人类cDNA文库中筛选得到STAB1基因。SATB1位于3号染色体3p23区，全长763个氨基酸，在氨基酸序列的中部约有150个氨基酸，大小86KD，为SATB1与MAR结合的核心序列区。SATB1在细胞核内呈一独特的笼状结构包绕异染色质［6］，具有一个PDZ结构域(PDZ domain)和三个DNA结合位点(SATB1-bound genomic sequence，SBS)。

1.2 SATB1的转录调控功能 SATB1结合于MAR并通过其PDZ结构域招募辅阻遏蛋白及辅激活蛋白，形成染色质重构复合体，重塑组蛋白及核小体，调节基因表达［7～9］。PDZ结构域参与调节组蛋白修饰过程的分子机理尚不清楚。已经明确的是，SATB1既是一个转录抑制因子又是一个转录活化因子［5］。这是通过磷酸化作用选择不同的结合蛋白实现的，包括组蛋白去乙酰基酶(histone deacetylase，HDAC)、组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransferase，HAT)、阻遏蛋白Sin3A、改构因子ACF/ISWI等等。SATB1与HDAC1的“停泊位点”结合，使组蛋白去乙酰化合使核小体重塑，表现出转录的负调节作用［9］。相反，与具有HAT活性的转录共激活因子CBP/p300及PCAF的结合则会出现转录的正向调节。

2 SATB1对肿瘤相关基因的调节

2.1 SATB1与癌基因myc myc基因属于编码核蛋白的癌基因，myc基因家族及其产物可促进细胞增殖、永生化、去分化和转化等，在多种肿瘤形成过程中处于重要地位［10］。在研究中，Cai等［6］分别对人类和大鼠的myc基因序列进行分析，发现在其转录起始位点上游1507～1531内发现了一段长24bp富含ATC的核心序列，并证实了该序列为SATB1的结合序列。在野生型胸腺细胞内，利用该序列作为探针进行荧光素原位杂交(FISH)实验，发现荧光信号主要存在于荧光探针与散成长环状的DNA杂交所形成的光晕(DNA halos)的中央，而在SATB1缺失的胸腺细胞中，荧光信号主要存在于DNA halos的边缘和膨胀区域。这说明在敲除SATBl之后，myc的SATB 1结合序列已经不再处于染色质的基底部。由此提示SATB1与myc结合，或可以通过改变该区域的染色质三维结构，促进染色质的形成并进而对myc的表达产生影响。

2.2 SATB1与原癌基因bcl-2 抗凋亡基因bcl-2是从B淋巴细胞瘤中分离出的一种原癌基因，其产物可抑制淋巴细胞凋亡过程，导致肿瘤发生［10］。bcl-2长约200 kb，而超过70%的易位断裂点发生在bcl-2基因的3'非翻译区的约150 bp范围内，该区域被称为主要断裂点区(major breakpoint region，MBR)。

Ramakrishnan等［11］发现T细胞bcl-2基因的MBR有一段长约33 bp、高度保守、富含A-T序列的核基质结合区，这段序列与人类和大鼠中的bcl-2基因(37MBR)中所包含的极为相近，并且分离和鉴定出与该区域结合的一个核因子，即为核基质结合蛋白-SATB1。由此表明bcl-2中MBR是核基质结合区，SATB1侧面附着在bcl-2基因的MBR上，可能与bcl-2的染色体易位存在着一定的关系。由此Zhang等［12］提出了MBR可能参与bcl-2基因表达的调控假设，通过对T细胞、前B细胞Nalm-6、人肾胚细胞HEK293、乳腺癌细胞MCF-7中bcl-2基因的表达进行分析，当去除SATB1的富含AT序列结合区(37bp)时，bcl-2中的MBR功能丧失，不能表达bcl-2基因;当SATB1过表达时，bcl-2中的MBR上调基因表达的活性增加，这表明MBR调控bcl-2基因表达的功能，与SATB1有着密切的关系。由此可见SATB1作为一种核基质结合蛋白，是通过结合在bcl-2基因的核基质结合区MBR上调节该基因的表达。

2.3 SATB1对肿瘤转移抑制基因MCH-Ⅰ的影响 MCH定位于某对染色体的特定区域，编码主要的组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群。有研究表明MHC基因表达调节与肿瘤细胞的侵袭行为有关［13］。而 MHC-Ⅰ抗原在肿瘤转移的抑制作用与宿主的免疫监视有关。一般来说，MCH-Ⅰ的定位点在PML核小体转录过程中被激活;但PML核小体这种激活的本质和亚核的定位模式与其他相关的蛋白结合在DNA上的特异性有所不同。Kumar等［14］在实验中观察到 PML是通过与SATB1共同作用而影响MCH-Ⅰ基因定位。PML与SATB1通过与MAR序列结合，将MHC-I在染色体上的定位区形成一个特殊的高级有序的染色体环状结构，两者在MHC-I上的MAR结合位点不尽相同。在T细胞中，当SATB1的表达升高时，可引起MHC-I基因表达水平的升高;而RNAi干扰抑制SATB1时，导致MHC-I基因表达水平的下降。这提示着SATB1很可能不仅可以协同PML共同促进MCH-Ⅰ基因的表达，而且还可能是MCH-Ⅰ基因表达的必要条件。

2.4 SATB1对SPARC的调节 富含半胱氨酸酸性分泌蛋白(SPARC)是一种细胞膜外糖蛋白，可影响细胞周期的进程和参与膜外基质的形成，在口腔鳞癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中均过表达，其与肿瘤的增殖、侵袭、转移密切相关，影响患者的预后和生存，可作为潜在的生物标志物［15～17］。Li等［18］将 SATB1 表达的质粒转染至人红白血病细胞(K562)内，成功地克隆并分离出高表达的SATB1蛋白。当K562细胞内SATB1表达升高时，SPARC的表达也随着增加，同时，肿瘤转移相关因子IGFBP2表达水平上升;敲除SATB1时，SPARC的表达水平则下降。通过进一步对SPARC基因序列分析，发现其第三内含子上有一段长17bp的序列，该序列具有和SATB1结合的能力。提示SATB1是通过结合SPARC的第三内含子一段17bp的序列上，调节SPARC的表达。但该17bp序列的组成尚未被确定，进一步明确17bp序列的组成将更有助于我们认识SATB1对SPARC表达调控的机制。

2.5 SATB1与乳腺癌转移相关基因关系 Han等［19］对乳腺癌患者的病理标本进行测定，发现SATB1在恶性程度高的乳腺癌中高水平表达，在恶性程度相对低的类型中低水平表达，而相应肿瘤组织邻近的正常组织无SATB1的表达;SATB1高水平表达的患者，通常术后存活期都比较短。在Han等建立的动物模型中，当乳腺癌细胞内SATB1转录水平下降时，癌细胞的增殖能力、侵袭能力则大为削减，提示着SATB1可能存在促进乳腺癌形成发展及转移的潜能，并和乳腺癌预后密切相关。当对分别转染了控制性shRNA和SATB1 shRNAS1的MDA-MB-231细胞进行基因分型，发现 SATB1表达的癌细胞内，肿瘤转移基因-S100A4、VEGFB2、MMPs、CTGF等的表达水平上升，肿瘤转移抑制基因-BRMS1、KAI、KISS1和NME1等因子的表达水平下降，并且SATB1还直接上调各种乳腺癌肿瘤转移基因的表达;被敲除SATB1的癌细胞，则阻断乳腺浸润癌细胞结构基因的表达，这些基因均与肿瘤的转移有紧密联系，如纤维粘连素FN、整合素β4、连接纤维蛋白VIM等。由此推测SATB1在乳腺癌细胞中具有表达的特异性，通过调节细胞各种肿瘤转移基因、肿瘤转移抑制基因的表达，从而促进乳腺癌的生长并促使其转移，故SATB1很可作为乳腺癌诊断和判断预后的标志物。由于目前的实验资料有限，尚需开展更多的实验研究，以进行确定并探明SATB1在其中的作用机制。

3 结语

SATB1参与了某些肿瘤相关基因的表达调节，但具体的调节机制尚未明确。随着对SATBl研究的深入，人们发现其对染色体重塑、转录调节和T细胞发育方面的影响是相当复杂的，而其表达的失调在肿瘤的发生发展中起促进作用还是抑制作用尚待进一步研究。

已知 myc、bcl-2、MCH-Ⅰ、SPARC、MMPs等基因为口腔恶性肿瘤、乳腺癌以及人类其他恶性肿瘤的相关基因。有文献报道认为SATB1可通过调节bcl-2、MMPs等相关基因的表达水平，促进乳腺癌肿瘤的生长和转移。但对于口腔恶性肿瘤，SATB1是否也存在着同样的调节机制，目前未见报道。通过研究SATBl对口腔恶性肿瘤相关基因的表达调控的机制，可望为口腔恶性肿瘤的诊断、预后、治疗提供新的切入点。

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R 73-37

A

1673-6575(2012)06-0648-03

广西自然科学基金资助项目(编号:桂科自0991114)

2012-08-11

2012-10-11)