射干麻黄汤对咳嗽变异性哮喘患儿血清免疫指标及炎性因子的影响

王 兵

(重庆市中医院药剂科,重庆,400021)

咳嗽变异性哮喘(CVA)的唯一或主要症状是慢性咳嗽,但存在气道高反应性,临床易误诊、漏诊,如果不能得到有效控制,极易发展为典型哮喘[1]。近年来,CVA的儿童患病率逐年上升。由于儿童全身器官发育尚不十分成熟,常规的西医治疗方法的药物吸收率受到影响,且副作用较大,病情难以得到较好的控制,因此,寻求安全有效的治疗方式尤为重要[2]。本院应用射干麻黄汤治疗CAV患儿,并与孟鲁司特钠治疗进行对比,观察射干麻黄汤对其血清免疫指标、炎性因子的影响,以及副作用,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年2月—2012年2月本院收治的CVA患儿68例,均以咳嗽为主要症状,或伴有咽痒,遇异味刺激则咳嗽加重,或有气急、咯痰等症状,且在4周以内未使用过激素治疗。将68例患儿随机分为2组,各34例。治疗组中男20例,女14例,年龄3～12岁,平均(6.5±2.4)岁,病程1～14个月,平均(8.5±2.9)个月,肺部听诊有哮鸣音者8例;对照组中男22例,女12例,年龄2～13岁,平均(6.9±2.3)岁,病程2～12个月,平均(8.1±2.4)个月,肺部听诊有哮鸣音者9例。2组性别、年龄、病程等一般资料比较,差异无统计学意义,具有可比性。

1.2 方法

治疗组以射干麻黄汤为基本方:射干6 g,炙麻黄3 g,细辛3 g,法半夏6 g,紫苑9 g,款冬花6 g,生姜6 g,大枣5 g,五味子4 g。根据患儿不同身体状况进行辨证论治:以刺激性呛咳为主,加黄芩、桑白皮等,咽痛者加牛蒡子、薄荷、玄参等,咽痒者加桔梗、生甘草、蝉蜕等,鼻痒喷嚏者加苏叶、防风、辛夷等,干咳日久呈阴虚者加沙参、麦冬、百部等,反复感冒者加黄芪、白术、防风,畏寒者酌加桂枝。药品采用深圳市三九现代中药有限公司提供的999单味中药配方颗粒,1剂/d,温开水冲服,早晚各服一次,总疗程为4周。对照组予孟鲁司特钠片口服,2～5岁4mg/次,6～14岁5 mg/次,均为1次/晚,总疗程4周。

1.3 观察指标

分别于治疗前及治疗4周后,采集2组患儿空腹静脉血,测定外周血嗜酸性粒细胞绝对值(EOS)、血清免疫球蛋白E(IgE)、肿瘤坏死因子－ α(TNF－ α)、白介素－4(IL－4)、IL－10和IL－13水平。分别于治疗前,治疗第1、7、14、28天时2组患儿的症状评分及呼气峰流速值(PEF)评分。根据以上指标,综合评定2组患儿的总体疗效。

1.4 疗效标准

①症状评分:无咳嗽为;间断性咳嗽为1分;昼夜咳嗽频作,影响生活、工作为3分;介于1分及3分之间的症状为2分。②PEF评分:PEF≥80%预计值为0分;PEF在70%～79%预计值为1分;PEF在60%～69%预计值为2分;PEF≤60%预计值为3分。③总体疗效:治愈:疗程结束时或疗程内咳嗽消失,疗程结束后随访3个月未复发;有效:疗程结束时或疗程内咳嗽消失,3个月后复发1～2次,短期诊疗后迅速缓解;无效:经治疗后症状及各项指标无改善或转为哮喘。

1.5 统计学方法

所有数据采用SPSS 16.0统计学软件进行分析,计量资料采用 t检验,计数资料采用χ2检验。

2 结 果

2.1 2组血清免疫指标变化

2组治疗后 EOS及 IgE水平均较治疗前显著改善,但治疗组改善程度大于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 2组血清免疫指标变化(±s)

表1 2组血清免疫指标变化(±s)

与本组治疗前比较,33P<0.01;与对照组比较,##P<0.01。

组别 n 时间 EOS/109·L-1 IgE/U·mL-1治疗组 34 治疗前 0.21±0.08 856.45±123.56治疗后 0.12±0.0233 126.42±51.3533##对照组 34 治疗前 0.22±0.09 910.16±145.59治疗后 0.12±0.0233 458.68±126.5833

2.2 2组炎性因子变化

2组治疗后 TNF－ α、IL－4、IL－10和 IL－13水平均较治疗前显著改善,但治疗组改善程度大于对照组,差异有统计学意义(P<0.05或P< 0.01)。见表2。

表2 2组炎性因子变化(±s) ng/L

表2 2组炎性因子变化(±s) ng/L

与本组治疗前比较,3P<0.05,33P<0.01;与对照组比较,#P<0.05,##P<0.01。

组别 n 时间 TNF－ α IL－4 IL－10 IL－13治疗组 34 治疗前 1 265.56±256.77 112.56±21.68 1 256.55±835.64 58.98±22.96治疗后 792.15±256.4433## 70.57±20.1633## 4 525.65±956.4533## 41.23±19.5833#对照组 34 治疗前 1 224.89±251.86 116.52±23.45 1 297.56±910.25 61.49±20.23治疗后 982.85±286.4933 95.45±25.6733 2 527.54±765.4933 51.23±18.563

2.3 2组症状评分及PEF评分比较

2组各时间段症状评分均较前一阶段显著改善,但治疗组改善程度大于对照组,差异有统计学意义(P<0.01);2组PEF评分在治疗第1、7天时较前一阶段无显著改善,治疗第14、28天时较前一阶段显著改善,差异有统计学意义(P< 0.01),但2组间比较,差异无统计学意义(P> 0.05)。见表3。

表3 2组症状评分及PEF评分比较(±s,n=34)

表3 2组症状评分及PEF评分比较(±s,n=34)

与前一阶段比较,33P<0.01;与对照组比较,##P<0.01

项目 组别 治疗前 第1天 第7天 第14天 第28天症状评分 治疗组 2.12±0.41 1.54±0.5133## 0.89±0.5433## 0.42±0.2333## 0.12±0.0633##对照组 2.14±0.46 1.95±0.4833 1.35±0.5933 0.98±0.4333 0.67±0.0933 PEF评分 治疗组 0.49±0.23 0.41±0.19 0.35±0.11 0.15±0.0333 0.05±0.0133对照组 0.45±0.26 0.39±0.15 0.36±0.15 0.16±0.0433 0.04±0.0133

2.4 2组总体疗效比较

治疗组总有效率高于对照组,但2组差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组总体疗效比较(例)

2.5 2组副作用比较

治疗组患儿未发生明显不良反应;对照组发生嗜睡2例,恶心呕吐2例,荨麻疹样皮疹3例,共发生不良反应7例,占20.58%。

3 讨 论

咳嗽变异性哮喘的发病与支气管哮喘相同,由多种细胞因子参与,其中以嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞为主,为慢性气道炎症[3]。适量的TNF－ α对机体可产生保护作用,但其含量过大易造成机体损伤。CVA时呼吸道上皮细胞、血管内皮细胞等被激活,释放大量TNF－ α,并诱导IL－1、IL－5、IL－8等炎性介质的释放,促进白三烯、前列腺素等的合成,从而导致气道高反应性发生,因此 TNF－ α是CVA发病过程中的重要因素[4]。本组资料显示,CVA患儿血清中的TNF－ α水平显著升高,证明了其在CVA发病过程中的作用。IL－4为B细胞增殖活化以及 IgE合成所必需的介质,IL－4的异常分泌可使 IgE大量合成,参与Ⅰ型变态反应。IL－10是CVA发病过程中具有较强炎症抑制作用的因子,可诱导T细胞对抗原的免疫耐受,因此CVA患儿血清IL－10水平低于正常值,无法有效抗炎,从而加重气道炎症[5]。IL－13为 Th2型细胞因子,可介导变态反应,其分泌增多可导致气道高反应性、IgE升高以及嗜酸性粒细胞炎症等,也可导致黏附分子及趋化因子表达增强,因此,IL－13亦在CVA的发生发展中扮演重要角色[6]。本组资料显示,CVA患儿的血清EOS、IgE、IL－4及IL－13水平显著高于正常值,但IL－10水平显著低于正常值。

射干麻黄汤源于张仲景《金匮要略》中“咳而上气,喉中水鸣声,射干麻黄汤主之”。方中射干消痰、利咽,麻黄宣肺平喘、利水消肿,细辛散寒行水,紫苑、款冬花、法半夏降逆、化痰、祛饮,五味子则收敛肺气,避免麻黄、细辛等辛散过度,耗伤正气。现代药理学研究表明[7],麻黄碱、皂苷等有效物质可缓解支气管平滑肌痉挛,具有一定抗组胺作用,起到平喘的疗效;另外,补肾纳气的治法(黄芪等)可促进肾上腺分泌,抑制炎性介质的释放,从而降低气道高反应性,缓解哮喘发作;还可以调节Th1与Th2因子的平衡,上调促肾上腺皮质激素释放激素mRNA的表达,有效降低TNF－ α的合成水平,控制气道炎症的发展。因此射干麻黄汤在减轻CVA患儿气道阻塞,缓解气道高反应性以及改善肺功能方面具有显著的疗效,与糖皮质激素类药物疗效相当,但毒性低,不良反应较少,可替代部分副作用较大的西药进行治疗。孟鲁司特钠为白三烯受体拮抗剂,可阻断花生四烯酸代谢产物白三烯及其受体的结合,控制炎症反应,从而缓解气道炎症[8],但射干麻黄汤对于CVA的疗效优于孟鲁司特钠。本研究结果显示,治疗组患儿的EOS、IgE、TNF－ α、IL－4、IL－10和IL－13水平以及症状评分的改善程度均显著优于对照组,而且治疗组未发生明显不良反应,对照组20.58%的患儿发生不良反应。

国内大部分研究集中在射干麻黄汤对支气管哮喘或者CVA的临床疗效观察及动物模型等方面,而关于其对患者血清免疫指标及炎性因子的影响等研究并不多。本研究结果提示,射干麻黄汤与西药相比较,在CVA治疗上具有显著优势,可有效干预血清免疫指标及炎性因子的释放,且安全性较好,这可能是其治疗支气管哮喘或CVA的重要机制。

[1] Lougheed M D,Turcotte S E,Fisher T.Cough variant asth2 ma:lessons learned from deep inspirations[J].Lung,2012, 190(1):17.

[2] Desai D,Brightling C.Cough due to asthma,cough－variant asthma and non－asthmatic eosinophilic bronchitis[J].Oto2 laryngol Clin North Am,2010,43(1):123.

[3] Takemura M,Niimi A,Matsumoto H,et al.Clinical,physi2 ological and anti－inflammatory effect of montelukast in patients with cough variant asthma[J].Respiration,2012,83(4): 308.

[4] Fei M,Bhatia S,Oriss T B,et al.TNF－alpha from inflamma2 tory dendritic cells(DCs)regulates lung IL－17A/IL－5 levels and neutrophilia versus eosinophilia during persistent fungal in2 fection[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2011,108(13): 5360.

[5] Holtzman M J,Byers D E,Benoit L A,et al.Immune path2 ways for translating viral infection into chronic airway disease [J].Adv Immunol,2009,102:245.

[6] Ooi A T,Ram S,Kuo A,et al.Identification of an inter2 leukin 13－induced epigenetic signature in allergic airway in2 flammation[J].Am J Transl Res,2012,4(2):219.

[7] Chen Z X,Hu G H.Effect of modified shegan mahuang de2 coction on cytokines in children patients with cough and variant asthma[J].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi,2010,30 (2):208.

[8] Ducharme F M,Noya F J,Allen－Ramey F C,et al.Clinical effectiveness of inhaled corticosteroids versus montelukast in children with asthma:prescription patterns and patient adher2 ence as key factors[J].Curr Med Res Opin,2012,28(1): 111.